+ sobre el cáncer

NOTICIAS DE LA CIENCIA Y LA TECNOLOGIA

Vol. I, No. 141

Miércoles, 9 de Abril de 2003

-NUEVA RUTA HACIA EL CANCER: Unos investigadores han descubierto 

un mecanismo completamente nuevo que genera genes que causan cáncer, al 

estudiar cuidadosamente el motivo por el cual un raro trastorno sanguíneo 

responde a la droga anticancerígena Gleevec.

         El estudio, publicado en el número del 27 de marzo de 2003 de la 

revista New England Journal of Medicine, muestra que Gleevec es usado 

eficazmente para tratar el síndrome hipereosinofílico (SHE), trastorno 

sanguíneo que casi siempre resulta fatal. Según los investigadores, sus 

estudios sugieren que el SHE debe ser reclasificado por la Organización 

Mundial de la Salud, de forma tal que pase a ser considerado como una forma 

de cáncer en lugar de conservar su estatus poco claro de “síndrome”.

         Los autores principales del artículo fueron D. Gary Gilliland, 

investigador del Instituto Médico Howard Hughes, del Hospital Brigham and 

Women’s y de la Facultad de Medicina de Harvard, y Richard Stone, del 

Instituto para el Cáncer Dana-Farber (DFCI, por sus siglas en inglés). 

Comparten la primera autoría del trabajo Jan Cools, estudiante posdoctoral 

del laboratorio de Gilliland, y Daniel DeAngelo, quien también se encuentra 

en el DFCI y es instructor en la Facultad de Medicina de Harvard.

         El SHE es causado por la sobreproliferación de un tipo de células 

sanguíneas blancas llamadas eosinófilos. Los médicos tratan el síndrome con 

una combinación de drogas y quimioterapia, dijo Gilliland, pero a menudo el 

ataque de los eosinófilos daña a los órganos principales y hace que falle 

el corazón o los pulmones, resultando, en última instancia, en la muerte de 

la mayoría de los pacientes.

         Recientemente, sin embargo, comenzaron a surgir en la literatura 

médica pistas de que el trastorno podría responder a Gleevec. “Había un 

informe sobre un único caso en el que un paciente con SHE era tratado con 

Gleevec, y tenía lo que se describía como una respuesta milagrosa”, dijo 

Gilliland. “Este informe anecdótico fue verificado por un grupo de 

investigadores que describieron el tratamiento exitoso en 4 de otros 5 

pacientes con SHE, publicado en The Lancet (diario médico británico) el año 

pasado.

         Gleevec funciona inhibiendo enzimas llamadas tirosinas quinasas. 

Cuando la actividad de las tirosinas quinasas no está regulada -lo que 

puede ocurrir cuando los cromosomas intercambian incorrectamente fragmentos 

de material genético, creando reajustes cromosómicos- puede desarrollarse 

el cáncer.

         Ante los evidentes éxitos publicados en los pequeños estudios de 

casos iniciales, Gilliland, Stone y sus colegas decidieron conducir su 

propio ensayo clínico e intentar realizar un estudio detallado que 

esperaban revelaría el mecanismo subyacente a SHE. Consiguieron ayuda de 

colegas en ocho centros médicos que aportaron 11 pacientes al estudio.

         “Nueve de los once pacientes presentaron respuestas 

extraordinarias y continuas al tratamiento con Gleevec”, dijo Gilliland. La 

eosinofilia simplemente desapareció. En un caso, un paciente con su sistema 

nervioso central seriamente involucrado, que había perdido la función del 

intestino y de la vejiga, se recuperó totalmente. Es sorprendente ver tal 

recuperación debido a una simple píldora que tiene efectos secundarios 

mínimos comparados con la quimioterapia convencional”.

         Según Gilliland, el grupo inicial de pacientes todavía está 

respondiendo a la droga, al igual que pacientes adicionales reclutados 

después de la presentación del artículo del New England Journal of 

Medicine. En un giro interesante, los investigadores encontraron que podían 

tratar exitosamente a pacientes con SHE con dosis de Gleevec que fueran más 

bajas que las utilizadas para tratar a pacientes con leucemia mielógena 

crónica. Gilliland dijo que esto es interesante, en parte, porque Gleevec 

es muy costosa.

         En el laboratorio, el trabajo difícil comenzó cuando Gilliland y 

sus colegas intentaron encontrar una explicación molecular sobre por qué 

los pacientes respondían a la terapia con Gleevec. “No teníamos ninguna 

pista sobre dónde buscar”, dijo Gilliland. “Ésta no es una enfermedad 

hereditaria, de modo que no se pueden usar las mismas estrategias que se 

usarían en el cáncer de mama o de colon. No hay anormalidades cromosómicas 

recurrentes que puedan revelar una causa subyacente”.

         El análisis genético cuidadoso realizado por Cools reveló cierta 

información interesante: su trabajo mostró que una pequeña deleción de ADN 

en una región entre dos genes conocidos podría producir una tirosina 

quinasa que se encuentra esencialmente “activada” en ausencia de una señal 

normal de activación. Parecía que en pacientes con SHE, la ausencia de una 

pequeña cantidad de ADN creaba una fusión entre dos genes, FIP1L1 y PDGFR 

alfa, que activa a PDGFR alfa, que es una tirosina quinasa.

         Los investigadores confirmaron más adelante que Gleevec bloqueaba 

específicamente la actividad de la quinasa desobediente. Hicieron esto al 

analizar los genes de un paciente que desarrolló resistencia a Gleevec 

debido a una mutación adicional en el gen PDGR alpha, así como al analizar 

la acción de la droga en cultivos de células.

         “Un descubrimiento clave de este artículo es este mecanismo 

novedoso para generar un gen de fusión de función aumentada”, dijo 

Gilliland. “Esta fusión FIP1L1-PDGFR alfa resulta en una tirosina quinasa 

activada constitutivamente, y tiene todas las características de una 

tirosina quinasa que causa cáncer”.

         Hasta este momento, dijo Gilliland, las deleciones genéticas 

estaban asociadas a la inactivación de genes supresores tumorales, evento 

que también puede activar cánceres. El descubrimiento de este nuevo 

mecanismo podría hacer que los investigadores revisen si inicia otras 

formas de cánceres.

         “Estas tirosinas quinasas activadas pueden actuar como 

aceleradores para los tumores, como en la leucemia mielógena aguda, 

cánceres de mama y tumores gastrointestinales de células estromales”, dijo 

Gilliland. “Ahora que tenemos un ejemplo donde pequeñas deleciones pueden 

activar a estas quinasas, podríamos encontrar muchos más ejemplos similares 

de tumores sólidos con quinasas activadas”.

         “Tal descubrimiento sería especialmente importante de forma 

terapéutica porque las quinasas son blancos de ataque excelentes para 

drogas. Es posible hacer inhibidores de tipo llave y cerradura muy 

específicos, como Gleevec, que bloquean selectivamente la actividad 

quinasa”, dijo Gilliland.

         A pesar de que la amplia gama de técnicas analíticas estándares 

utilizadas actualmente para detectar anormalidades causantes de cáncer no 

descubrirá tales deleciones, dijo Gilliland, un estudio genético de las 96 

tirosinas quinasas conocidas del genoma humano podría ayudar a identificar 

fácilmente tales deleciones.

         Según Gilliland, el nuevo estudio también sugiere que Gleevec 

podría inhibir otras tirosinas quinasas en algunos pacientes con SHE. A 

pesar de que la mayoría de los pacientes que fueron tratados con éxito 

presentaron la fusión genética característica, cuatro no lo hicieron. La 

localización de las anormalidades genéticas causativas en estos pacientes 

-así como en aquellos pacientes con enfermedades eosinofílicas similares- 

podría proporcionar una nueva comprensión de las bases de los efectos de 

Gleevec, dijo. Gilliland y sus colegas ahora están explorando otras drogas 

inhibidoras de quinasas para anticipar la resistencia a Gleevec que podrían 

desarrollar los pacientes.

         Además de las implicaciones en el tratamiento para los pacientes 

con SHE, agregó Gilliland, los resultados ofrecen una prueba de diagnóstico 

inequívoca para la fusión génica sensible a Gleevec. (HHMI)

Información adicional en:

http://www.hhmi.org/news/gilliland3-esp.html

http://www.hhmi.org/research/investigators/gilliland.html