NOTICIAS DE LA CIENCIA Y LA TECNOLOGIA
Vol. I, No. 140
Miércoles, 2 de Abril de 2003
UNA ESTRATEGIA ENGAÑOSA PROTEGE AL VIRUS VIH: Investigadores del
Instituto Médico Howard Hughes y sus colegas han descubierto el mecanismo
por el cual el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se esconde del
sistema inmune del cuerpo.
El estudio, publicado en el número del 20 de marzo de 2003 de la
revista Nature, demuestra que el VIH-1, cepa común del virus que causa el
SIDA, utiliza una estrategia no observada antes en otros virus para escapar
del ataque de los anticuerpos, una de las armas principales del sistema
inmune contra virus y bacterias invasores.
Los virus suelen variar la secuencia proteica, o epitope, de la
cubierta viral que actúa como estación de acoplamiento para los
anticuerpos. Esta variación altera la región de acoplamiento del virus y
evita que los anticuerpos se unan a él y lo ataquen para su destrucción. El
VIH-1, en contraste, cambia continuamente la disposición de las grandes
moléculas de azúcar sembradas a lo largo de su capa proteica gp120/41, de
modo que se obstruyan las regiones de acoplamiento para los anticuerpos.
El equipo de investigación, conducido por el investigador del
Instituto Médico Howard Hughes George M. Shaw, de la Universidad de Alabama
en Birmingham (UAB), apodó al mecanismo “escudo de glicano” cambiante, y
dijo que el descubrimiento fue sorprendente. Shaw y sus colegas estaban muy
sorprendidos por la rapidez y el grado con los que la población de virus
replicantes escapaba al reconocimiento de los anticuerpos de pacientes
infectados.
“Antes de que obtuviéramos estos resultados, la función de los
anticuerpos que combaten el virus que causa el SIDA no estaba totalmente
clara. Los nuevos datos sugieren una función más activa para los
anticuerpos neutralizantes contra el VIH-1 en la contención del virus y un
mecanismo inesperado de escape de este último”, dijo.
“Encontramos que los epitopes neutralizantes del virus no
cambiaban, sino que por el contrario mutaban otras partes de la cubierta
viral, generalmente de forma que se modificaban los aminoácidos específicos
a los cuales los carbohidratos se unen normalmente”, dijo Shaw. “Estos
cambios en las moléculas de glicano previenen la unión de los anticuerpos
neutralizantes a la superficie del virus mediante una inhibición estérica,
permitiendo así que el virus evite la eliminación mediada por anticuerpos”.
Los resultados demuestran que el sistema inmune intenta combatir
al VIH, y ofrecen una explicación del motivo por el que el virus gana la
batalla frecuentemente, dijo. “El escudo de glicano muta más rápido de lo
que el sistema inmune puede cambiar para mantener el ritmo”.
Shaw señaló que a pesar de los recursos del virus hay esperanza de
que se pueda desarrollar una vacuna eficaz para proteger a las personas que
no se encuentran infectadas pero que están en riesgo de infectarse. “A
pesar de que es obvio que los anticuerpos neutralizantes no pueden eliminar
totalmente al VIH-1 de los pacientes infectados, el hecho de que sean lo
suficientemente potentes como para producir la eliminación secuencial de
una población de virus tras otra sugirió que si se vacuna contra el VIH-1
con un inmunogén apropiado a los pacientes no infectados, es concebible que
los anticuerpos neutralizantes generados mediante esta metodología puedan
tener un impacto mucho mayor”, dijo.
Mejor aun puede ser la idea de combinar un inmunogén que genere
anticuerpos neutralizantes con otros componentes del sistema inmune humano,
incluyendo linfocitos T citotóxicos.
Durante el curso de su trabajo, Shaw y sus colegas desarrollaron
una nueva estrategia para detectar a los anticuerpos contra el VIH-1 que
evitan la entrada del virus en las células humanas. Los investigadores
pensaron que dado que las variantes de VIH-1 que son resistentes a las
drogas antirretrovirales se pueden detectar en la circulación sanguínea de
los pacientes con SIDA, si los anticuerpos neutralizantes estuvieran
presentes y afectaran la replicación del virus in vivo, entonces mediante
el análisis de pacientes en busca de cepas de virus que se hubieran vuelto
resistentes a los anticuerpos, podrían deducir su presencia y su actividad
biológica.
Utilizando una versión modificada de un ensayo de laboratorio que
se había desarrollado previamente para estudiar la resistencia viral a
drogas, los investigadores demostraron que no sólo había anticuerpos
neutralizantes contra VIH-1, sino que éstos eran lo suficientemente
potentes como para eliminar totalmente de la circulación sanguínea de
pacientes a las cepas sensibles del virus, en cuestión de semanas. El
inconveniente fue que estas cepas “más débiles” fueron substituidas por
otras cepas del virus que resultaron resistentes a cualquier batería nueva
de anticuerpos neutralizantes.
Los investigadores después examinaron los cambios genéticos en el
VIH-1 que dieron lugar al fenotipo resistente a la neutralización y
descubrieron mutaciones en la cubierta viral que produjeron cambios en la
unión de las moléculas de glicano.
El descubrimiento indica que el virus contiene una “cara
silenciosa” integrada por masas de grandes moléculas de glicano que ocultan
su verdadera naturaleza al sistema inmune. Sin embargo, para que el VHI-1
atraiga a las células CD4, parte de su maquinaria de ataque, incluyendo su
superficie de unión a receptores y lazos variables de proyección, debe
seguir siendo accesible a los receptores celulares para el virus. El escudo
de glicano cambiante, junto a otros mecanismos que evitan a los
anticuerpos, contribuye a este proceso, dijo Shaw.
Cuando el virus infecta inicialmente a una persona carente de
inmunidad contra el VIH, éste puede crecer sin restricción hasta que el
primer grupo de anticuerpos se desarrolle y reconozca a las proteínas que
sobresalen o que se encuentran en el interior de los agujeros del escudo.
Pero para entonces, el escudo de glicano del virus ha mutado de forma
aleatoria, así como otras regiones de la cubierta, para descubrir distintas
áreas en funcionamiento, confiriendo una fuerte ventaja de supervivencia a
las partículas virales que ahora no pueden ser “vistas” por los
anticuerpos, que también cambian su estructura en búsqueda del virus. Pero
el gato (el sistema inmune) no puede alcanzar al ratón (el virus), dijo Shaw.
El virus “cambia su cara silenciosa de forma tal que estas grandes
moléculas de azúcares evitan a los anticuerpos nuevos que se desarrollan en
el paciente. De esta forma, el virus mantiene la capacidad de evitar el
ataque de cada ronda sucesiva de anticuerpos que se desarrolla”, dijo. Shaw
acentuó que el mecanismo del escudo de glicano cambiante que evita a los
anticuerpos, aunque es nuevo, sólo es uno de los varios mecanismos
utilizados por el VIH-1 para asegurar la persistencia viral en presencia de
un repertorio de anticuerpos cambiantes. “Lo difícil”, sugirió, “es
comprender a estos mecanismos múltiples de una forma más completa y
encontrar el talón de Aquiles. Aún no lo logramos”.
Otros investigadores que trabajaban con Shaw incluyen a Peter
Kwong del Centro de Investigación de Vacunas de los Institutos Nacionales
de la Salud; a los investigadores de la Universidad de Princeton, Natalia
Komarova y Martin Nowak; y a los investigadores de la UAB, Xiping Wei,
Julie Decker, Shuyi Wang, Huixong Hui, Jesus Salazar-Gonzalez, Maria
Salazar, Michael Saag, J. Michael Kilby, John Kappes, Xiaoyun Wu y Beatrice
Hahn. (HHMI)
Información adicional en:
http://www.hhmi.org/news/shaw2-esp.html
http://www.hhmi.org/research/investigators/shaw.html
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