La respuesta inmune

 NOTICIAS DE LA CIENCIA Y LA TECNOLOGIA

 Vol. I, No. 143

 Miércoles, 23 de Abril de 2003

MECANISMOS PRINCIPALES INVOLUCRADOS EN LA RESPUESTA INMUNE: Unos científicos del Instituto Médico Howard Hughes y sus colegas han 

desentrañado algunos de los misterios principales de los mecanismos 

genéticos que le brindan al sistema inmune la capacidad para salvar vidas 

mediante la generación de anticuerpos especializados.

Si no existiera un ajuste genético preciso, los anticuerpos no podrían 

encontrar con eficacia una pareja adecuada en la superficie de virus, de 

parásitos y de otros patógenos extraños potencialmente peligrosos. Los 

resultados también revelan el funcionamiento de un proceso de mutación 

génica que puede fallar, llevando al desarrollo de ciertas formas de cáncer 

o de reacciones alérgicas.

El investigador del HHMI Frederick W. Alt, del Hospital de Niños de Boston 

y de la Facultad de Medicina de Harvard, dirigió los estudios. Los 

resultados de su equipo explican el mecanismo genético por el cual una 

inmunoglobulina, o anticuerpo, que de otra manera sería una molécula 

genérica, adquiere los componentes genéticos que codifican para las 

características estructurales que son necesarias para activar las vías 

apropiadas que se utilizan para eliminar tipos específicos de invasores o 

antígenos. Entonces, la clase apropiada de inmunoglobulina puede marcar las 

células invasoras para que sean eliminadas por otras células del sistema 

inmune.

Los resultados de los investigadores se han publicado en dos artículos de 

las ediciones electrónicas del 7 de abril y del 9 de abril de 2003 de 

Nature Immunology y Nature, respectivamente. Entre los miembros del equipo 

de investigación de Alt se encuentran tres actuales o previos 

investigadores asociados del HHMI, Jayanta Chaudhuri, Reiko Shinkura y Ming 

Tian.

Los estudios se centran en la forma en la que las células linfocitarias B, 

una de las clases principales de células que se utilizan en la respuesta 

inmune, ensamblan los genes que codifican para clases específicas de 

inmunoglobulina en su superficie. A diferencia de otros genes que conservan 

su integridad durante cada división celular, segmentos múltiples de los 

genes para inmunoglobulinas provenientes de distintas partes del cromosoma 

se mezclan numerosas veces para proporcionar un repertorio diverso de 

anticuerpos funcionales. Posteriormente, una segunda forma de intercambio 

génico crea distintas clases especializadas de anticuerpos.

Una parte de los segmentos cromosómicos de genes que codifican para 

inmunoglobulinas puede variar enormemente y proporcionar el reconocimiento 

específico de entidades extrañas, mientras que la otra parte sigue siendo 

relativamente constante, pero puede cambiar de formas específicas para 

proporcionar la especialización de los anticuerpos. Los artículos de Alt 

tratan dos controversias ardientemente cuestionadas sobre el proceso de 

especialización de las inmunoglobulinas. La primera es sobre la forma en la 

que la enzima citidina deaminasa inducida por activación (AID, por sus 

siglas en inglés), que es sintetizada por las células B, actúa sobre una 

región especializada del ADN de inmunoglobulinas, conocida como región 

constante, para iniciar el proceso de especialización de los anticuerpos. 

La segunda es sobre por qué la enzima actúa sólo en esas secuencias 

particulares del ADN y no en otras ubicadas en distintos lugares del genoma.

Para el artículo de Nature Immunology, Alt y sus colegas estudiaron ratones 

para describir las estructuras genéticas específicas y las alteraciones 

necesarias para que ocurra el intercambio génico de regiones. El artículo 

publicado en Nature mostró los resultados del estudio realizado por el 

equipo de Alt sobre los efectos de AID purificada sobre secuencias 

genéticas (ADN) de prueba.

Para que surjan las propiedades de los anticuerpos especializados en las 

inmunoglobulinas, los genes que codifican para los anticuerpos deben sufrir 

un proceso de refinación conocido como recombinación del interruptor de 

clase (CSR, por sus siglas en inglés). La CSR consiste en una mezcla muy 

específica de genes en los cuales una porción del ADN de inmunoglobulinas 

se intercambia por una clase especializada. El laboratorio de Alt había 

demostrado previamente que para activar la diferenciación de 

inmunoglobulinas a través de CSR, se requiere de un proceso genético de 

transcripción dentro de una región altamente localizada. Sin embargo, se 

sabía poco sobre la maquinaria real de CSR o la función que tenía AID en la 

iniciación del proceso.

Durante su trabajo con ratones con mutaciones genéticas específicas, el 

grupo de Alt se centró en la secuencia de ADN involucrada en la CSR. Cuando 

se activa una célula B mediante un antígeno, los segmentos de doble cadena 

de ADN específicos de la inmunoglobulina se desprenden y se desenrollan 

siguiendo un patrón muy controlado conocido como lazo R. Una porción de la 

cadena se transcribe a ARN mientras que la otra única hebra de ADN no se 

transcribe. El equipo de Alt demostró que la transcripción que lleva al 

lazo R o a otras estructuras del ADN de un orden más alto que contienen 

regiones de una sola cadena de DNA es importante para generar el substrato 

primario que se necesita para que ocurra la CSR.

Entonces, el equipo de Alt demostró, mediante la utilización de la proteína 

AID, que AID en realidad modifica al ADN y que también actúa 

preferentemente sobre el segmento de una cadena de ADN. También demostraron 

que AID no puede actuar en segmentos de doble cadena a menos que se 

transcriban. AID cataliza reacciones en el ADN de una sola cadena de forma 

tal que lo muta originando una forma especializada que entonces se puede 

procesar mediante los componentes celulares normales para terminar el 

proceso de la CSR.

El estudio demuestra por qué la recombinación génica ocurre dentro de un 

segmento tan limitado del gen. También prueba que AID puede funcionar 

asociándose a una región específica de ADN para iniciar el proceso de CSR, 

que da por resultado la especialización de la molécula de inmunoglobulina 

en una determinada clase de anticuerpo.

A pesar de que esto explica uno de los mecanismos fundamentales subyacentes 

de la respuesta inmune, también genera nuevas formas para comprender las 

dislocaciones genéticas que podrían iniciar algunas formas de cáncer. “La 

enzima AID puede ser extremadamente peligrosa”, dice Alt. “Podría mutar o 

recombinar a cualquier gen”. Si lo hiciera, podría contribuir a la 

inestabilidad genómica que lleva al cáncer. Se sabe que la inestabilidad de 

la región del interruptor de inmunoglobulina está involucrada en algunas 

formas de linfomas. El laboratorio de Alt está estudiando a AID en ratones 

de laboratorio para ver la forma en la que, cuando falla, puede iniciar un 

intercambio génico que lleva al cáncer.

La comprensión del mecanismo de respuesta inmune podría también llevar a 

una nueva comprensión de las reacciones alérgicas. Las alergias resultan de 

la superproducción de inmunoglobulina E, que causa una respuesta excesiva 

del sistema inmune a antígenos relativamente benignos. La regulación de CSR 

podría dar lugar a formas novedosas para tratar las alergias. (HHMI)

Información adicional en:

http://www.hhmi.org/news/alt4-esp.html

http://www.hhmi.org/research/investigators/alt.html