lunes, 1 de septiembre de 2008

La respuesta inmune

 NOTICIAS DE LA CIENCIA Y LA TECNOLOGIA
 Vol. I, No. 143
 Miércoles, 23 de Abril de 2003

MECANISMOS PRINCIPALES INVOLUCRADOS EN LA RESPUESTA INMUNE: Unos científicos del Instituto Médico Howard Hughes y sus colegas han 
desentrañado algunos de los misterios principales de los mecanismos 
genéticos que le brindan al sistema inmune la capacidad para salvar vidas 
mediante la generación de anticuerpos especializados.

Si no existiera un ajuste genético preciso, los anticuerpos no podrían 
encontrar con eficacia una pareja adecuada en la superficie de virus, de 
parásitos y de otros patógenos extraños potencialmente peligrosos. Los 
resultados también revelan el funcionamiento de un proceso de mutación 
génica que puede fallar, llevando al desarrollo de ciertas formas de cáncer 
o de reacciones alérgicas.

El investigador del HHMI Frederick W. Alt, del Hospital de Niños de Boston 
y de la Facultad de Medicina de Harvard, dirigió los estudios. Los 
resultados de su equipo explican el mecanismo genético por el cual una 
inmunoglobulina, o anticuerpo, que de otra manera sería una molécula 
genérica, adquiere los componentes genéticos que codifican para las 
características estructurales que son necesarias para activar las vías 
apropiadas que se utilizan para eliminar tipos específicos de invasores o 
antígenos. Entonces, la clase apropiada de inmunoglobulina puede marcar las 
células invasoras para que sean eliminadas por otras células del sistema 
inmune.

Los resultados de los investigadores se han publicado en dos artículos de 
las ediciones electrónicas del 7 de abril y del 9 de abril de 2003 de 
Nature Immunology y Nature, respectivamente. Entre los miembros del equipo 
de investigación de Alt se encuentran tres actuales o previos 
investigadores asociados del HHMI, Jayanta Chaudhuri, Reiko Shinkura y Ming 
Tian.

Los estudios se centran en la forma en la que las células linfocitarias B, 
una de las clases principales de células que se utilizan en la respuesta 
inmune, ensamblan los genes que codifican para clases específicas de 
inmunoglobulina en su superficie. A diferencia de otros genes que conservan 
su integridad durante cada división celular, segmentos múltiples de los 
genes para inmunoglobulinas provenientes de distintas partes del cromosoma 
se mezclan numerosas veces para proporcionar un repertorio diverso de 
anticuerpos funcionales. Posteriormente, una segunda forma de intercambio 
génico crea distintas clases especializadas de anticuerpos.

Una parte de los segmentos cromosómicos de genes que codifican para 
inmunoglobulinas puede variar enormemente y proporcionar el reconocimiento 
específico de entidades extrañas, mientras que la otra parte sigue siendo 
relativamente constante, pero puede cambiar de formas específicas para 
proporcionar la especialización de los anticuerpos. Los artículos de Alt 
tratan dos controversias ardientemente cuestionadas sobre el proceso de 
especialización de las inmunoglobulinas. La primera es sobre la forma en la 
que la enzima citidina deaminasa inducida por activación (AID, por sus 
siglas en inglés), que es sintetizada por las células B, actúa sobre una 
región especializada del ADN de inmunoglobulinas, conocida como región 
constante, para iniciar el proceso de especialización de los anticuerpos. 
La segunda es sobre por qué la enzima actúa sólo en esas secuencias 
particulares del ADN y no en otras ubicadas en distintos lugares del genoma.

Para el artículo de Nature Immunology, Alt y sus colegas estudiaron ratones 
para describir las estructuras genéticas específicas y las alteraciones 
necesarias para que ocurra el intercambio génico de regiones. El artículo 
publicado en Nature mostró los resultados del estudio realizado por el 
equipo de Alt sobre los efectos de AID purificada sobre secuencias 
genéticas (ADN) de prueba.

Para que surjan las propiedades de los anticuerpos especializados en las 
inmunoglobulinas, los genes que codifican para los anticuerpos deben sufrir 
un proceso de refinación conocido como recombinación del interruptor de 
clase (CSR, por sus siglas en inglés). La CSR consiste en una mezcla muy 
específica de genes en los cuales una porción del ADN de inmunoglobulinas 
se intercambia por una clase especializada. El laboratorio de Alt había 
demostrado previamente que para activar la diferenciación de 
inmunoglobulinas a través de CSR, se requiere de un proceso genético de 
transcripción dentro de una región altamente localizada. Sin embargo, se 
sabía poco sobre la maquinaria real de CSR o la función que tenía AID en la 
iniciación del proceso.

Durante su trabajo con ratones con mutaciones genéticas específicas, el 
grupo de Alt se centró en la secuencia de ADN involucrada en la CSR. Cuando 
se activa una célula B mediante un antígeno, los segmentos de doble cadena 
de ADN específicos de la inmunoglobulina se desprenden y se desenrollan 
siguiendo un patrón muy controlado conocido como lazo R. Una porción de la 
cadena se transcribe a ARN mientras que la otra única hebra de ADN no se 
transcribe. El equipo de Alt demostró que la transcripción que lleva al 
lazo R o a otras estructuras del ADN de un orden más alto que contienen 
regiones de una sola cadena de DNA es importante para generar el substrato 
primario que se necesita para que ocurra la CSR.

Entonces, el equipo de Alt demostró, mediante la utilización de la proteína 
AID, que AID en realidad modifica al ADN y que también actúa 
preferentemente sobre el segmento de una cadena de ADN. También demostraron 
que AID no puede actuar en segmentos de doble cadena a menos que se 
transcriban. AID cataliza reacciones en el ADN de una sola cadena de forma 
tal que lo muta originando una forma especializada que entonces se puede 
procesar mediante los componentes celulares normales para terminar el 
proceso de la CSR.

El estudio demuestra por qué la recombinación génica ocurre dentro de un 
segmento tan limitado del gen. También prueba que AID puede funcionar 
asociándose a una región específica de ADN para iniciar el proceso de CSR, 
que da por resultado la especialización de la molécula de inmunoglobulina 
en una determinada clase de anticuerpo.

A pesar de que esto explica uno de los mecanismos fundamentales subyacentes 
de la respuesta inmune, también genera nuevas formas para comprender las 
dislocaciones genéticas que podrían iniciar algunas formas de cáncer. “La 
enzima AID puede ser extremadamente peligrosa”, dice Alt. “Podría mutar o 
recombinar a cualquier gen”. Si lo hiciera, podría contribuir a la 
inestabilidad genómica que lleva al cáncer. Se sabe que la inestabilidad de 
la región del interruptor de inmunoglobulina está involucrada en algunas 
formas de linfomas. El laboratorio de Alt está estudiando a AID en ratones 
de laboratorio para ver la forma en la que, cuando falla, puede iniciar un 
intercambio génico que lleva al cáncer.

La comprensión del mecanismo de respuesta inmune podría también llevar a 
una nueva comprensión de las reacciones alérgicas. Las alergias resultan de 
la superproducción de inmunoglobulina E, que causa una respuesta excesiva 
del sistema inmune a antígenos relativamente benignos. La regulación de CSR 
podría dar lugar a formas novedosas para tratar las alergias. (HHMI)

Información adicional en:
http://www.hhmi.org/news/alt4-esp.html
http://www.hhmi.org/research/investigators/alt.html