lunes, 1 de septiembre de 2008

La cubierta del VIH

NOTICIAS DE LA CIENCIA Y LA TECNOLOGIA
Vol. I, No. 140
Miércoles, 2 de Abril de 2003

UNA ESTRATEGIA ENGAÑOSA PROTEGE AL VIRUS VIH: Investigadores del 
Instituto Médico Howard Hughes y sus colegas han descubierto el mecanismo 
por el cual el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se esconde del 
sistema inmune del cuerpo.

         El estudio, publicado en el número del 20 de marzo de 2003 de la 
revista Nature, demuestra que el VIH-1, cepa común del virus que causa el 
SIDA, utiliza una estrategia no observada antes en otros virus para escapar 
del ataque de los anticuerpos, una de las armas principales del sistema 
inmune contra virus y bacterias invasores.

         Los virus suelen variar la secuencia proteica, o epitope, de la 
cubierta viral que actúa como estación de acoplamiento para los 
anticuerpos. Esta variación altera la región de acoplamiento del virus y 
evita que los anticuerpos se unan a él y lo ataquen para su destrucción. El 
VIH-1, en contraste, cambia continuamente la disposición de las grandes 
moléculas de azúcar sembradas a lo largo de su capa proteica gp120/41, de 
modo que se obstruyan las regiones de acoplamiento para los anticuerpos.

         El equipo de investigación, conducido por el investigador del 
Instituto Médico Howard Hughes George M. Shaw, de la Universidad de Alabama 
en Birmingham (UAB), apodó al mecanismo “escudo de glicano” cambiante, y 
dijo que el descubrimiento fue sorprendente. Shaw y sus colegas estaban muy 
sorprendidos por la rapidez y el grado con los que la población de virus 
replicantes escapaba al reconocimiento de los anticuerpos de pacientes 
infectados.

         “Antes de que obtuviéramos estos resultados, la función de los 
anticuerpos que combaten el virus que causa el SIDA no estaba totalmente 
clara. Los nuevos datos sugieren una función más activa para los 
anticuerpos neutralizantes contra el VIH-1 en la contención del virus y un 
mecanismo inesperado de escape de este último”, dijo.

         “Encontramos que los epitopes neutralizantes del virus no 
cambiaban, sino que por el contrario mutaban otras partes de la cubierta 
viral, generalmente de forma que se modificaban los aminoácidos específicos 
a los cuales los carbohidratos se unen normalmente”, dijo Shaw. “Estos 
cambios en las moléculas de glicano previenen la unión de los anticuerpos 
neutralizantes a la superficie del virus mediante una inhibición estérica, 
permitiendo así que el virus evite la eliminación mediada por anticuerpos”.

         Los resultados demuestran que el sistema inmune intenta combatir 
al VIH, y ofrecen una explicación del motivo por el que el virus gana la 
batalla frecuentemente, dijo. “El escudo de glicano muta más rápido de lo 
que el sistema inmune puede cambiar para mantener el ritmo”.

         Shaw señaló que a pesar de los recursos del virus hay esperanza de 
que se pueda desarrollar una vacuna eficaz para proteger a las personas que 
no se encuentran infectadas pero que están en riesgo de infectarse. “A 
pesar de que es obvio que los anticuerpos neutralizantes no pueden eliminar 
totalmente al VIH-1 de los pacientes infectados, el hecho de que sean lo 
suficientemente potentes como para producir la eliminación secuencial de 
una población de virus tras otra sugirió que si se vacuna contra el VIH-1 
con un inmunogén apropiado a los pacientes no infectados, es concebible que 
los anticuerpos neutralizantes generados mediante esta metodología puedan 
tener un impacto mucho mayor”, dijo.

         Mejor aun puede ser la idea de combinar un inmunogén que genere 
anticuerpos neutralizantes con otros componentes del sistema inmune humano, 
incluyendo linfocitos T citotóxicos.

         Durante el curso de su trabajo, Shaw y sus colegas desarrollaron 
una nueva estrategia para detectar a los anticuerpos contra el VIH-1 que 
evitan la entrada del virus en las células humanas. Los investigadores 
pensaron que dado que las variantes de VIH-1 que son resistentes a las 
drogas antirretrovirales se pueden detectar en la circulación sanguínea de 
los pacientes con SIDA, si los anticuerpos neutralizantes estuvieran 
presentes y afectaran la replicación del virus in vivo, entonces mediante 
el análisis de pacientes en busca de cepas de virus que se hubieran vuelto 
resistentes a los anticuerpos, podrían deducir su presencia y su actividad 
biológica.

         Utilizando una versión modificada de un ensayo de laboratorio que 
se había desarrollado previamente para estudiar la resistencia viral a 
drogas, los investigadores demostraron que no sólo había anticuerpos 
neutralizantes contra VIH-1, sino que éstos eran lo suficientemente 
potentes como para eliminar totalmente de la circulación sanguínea de 
pacientes a las cepas sensibles del virus, en cuestión de semanas. El 
inconveniente fue que estas cepas “más débiles” fueron substituidas por 
otras cepas del virus que resultaron resistentes a cualquier batería nueva 
de anticuerpos neutralizantes.

         Los investigadores después examinaron los cambios genéticos en el 
VIH-1 que dieron lugar al fenotipo resistente a la neutralización y 
descubrieron mutaciones en la cubierta viral que produjeron cambios en la 
unión de las moléculas de glicano.

         El descubrimiento indica que el virus contiene una “cara 
silenciosa” integrada por masas de grandes moléculas de glicano que ocultan 
su verdadera naturaleza al sistema inmune. Sin embargo, para que el VHI-1 
atraiga a las células CD4, parte de su maquinaria de ataque, incluyendo su 
superficie de unión a receptores y lazos variables de proyección, debe 
seguir siendo accesible a los receptores celulares para el virus. El escudo 
de glicano cambiante, junto a otros mecanismos que evitan a los 
anticuerpos, contribuye a este proceso, dijo Shaw.

         Cuando el virus infecta inicialmente a una persona carente de 
inmunidad contra el VIH, éste puede crecer sin restricción hasta que el 
primer grupo de anticuerpos se desarrolle y reconozca a las proteínas que 
sobresalen o que se encuentran en el interior de los agujeros del escudo. 
Pero para entonces, el escudo de glicano del virus ha mutado de forma 
aleatoria, así como otras regiones de la cubierta, para descubrir distintas 
áreas en funcionamiento, confiriendo una fuerte ventaja de supervivencia a 
las partículas virales que ahora no pueden ser “vistas” por los 
anticuerpos, que también cambian su estructura en búsqueda del virus. Pero 
el gato (el sistema inmune) no puede alcanzar al ratón (el virus), dijo Shaw.

         El virus “cambia su cara silenciosa de forma tal que estas grandes 
moléculas de azúcares evitan a los anticuerpos nuevos que se desarrollan en 
el paciente. De esta forma, el virus mantiene la capacidad de evitar el 
ataque de cada ronda sucesiva de anticuerpos que se desarrolla”, dijo. Shaw 
acentuó que el mecanismo del escudo de glicano cambiante que evita a los 
anticuerpos, aunque es nuevo, sólo es uno de los varios mecanismos 
utilizados por el VIH-1 para asegurar la persistencia viral en presencia de 
un repertorio de anticuerpos cambiantes. “Lo difícil”, sugirió, “es 
comprender a estos mecanismos múltiples de una forma más completa y 
encontrar el talón de Aquiles. Aún no lo logramos”.

         Otros investigadores que trabajaban con Shaw incluyen a Peter 
Kwong del Centro de Investigación de Vacunas de los Institutos Nacionales 
de la Salud; a los investigadores de la Universidad de Princeton, Natalia 
Komarova y Martin Nowak; y a los investigadores de la UAB, Xiping Wei, 
Julie Decker, Shuyi Wang, Huixong Hui, Jesus Salazar-Gonzalez, Maria 
Salazar, Michael Saag, J. Michael Kilby, John Kappes, Xiaoyun Wu y Beatrice 
Hahn. (HHMI)

Información adicional en:
http://www.hhmi.org/news/shaw2-esp.html
http://www.hhmi.org/research/investigators/shaw.html