viernes, 29 de agosto de 2008

Ataques cardíacos

NOTICIAS DE LA CIENCIA Y LA TECNOLOGIA
Vol. I, No. 137
Miércoles, 12 de Marzo de 2003

-CAUSA GENETICA DE ATAQUES CARDIACOS: Unos investigadores del
Instituto Médico Howard Hughes han descubierto la forma en la que un
trastorno hereditario desencadena ataques al interrumpir el flujo de calcio
en células del músculo cardiaco.


Los investigadores dicen que el descubrimiento podría llevar a un
tratamiento específico para la cardiomiopatía dilatada, trastorno en el que
se agranda el corazón hasta que éste ya no puede bombear sangre de forma
eficiente. Aunque el descubrimiento se llevó a cabo durante la realización
de estudios de una forma hereditaria de ataque cardíaco, los investigadores
sugieren que este defecto molecular podría ayudar a explicar otras formas
de ataques cardíacos.

En un artículo publicado en el número del 28 de febrero de 2003 de
la revista Science, los investigadores del HHMI Christine E. Seidman y
Jonathan G. Seidman y sus colegas demostraron que un defecto en el gen que
codifica para la proteína fosfolambán podría causar la cardiomiopatía
dilatada en seres humanos. Los Seidman colaboraron con científicos de la
Facultad de Medicina de Harvard, del Hospital Brigham and Women’s, en
Boston, de la Universidad de Toronto y de la Universidad de Cincinnati.

Hay dos formas básicas de cardiomiopatías (trastornos que afectan
la capacidad contráctil del corazón). La cardiomiopatía hipertrófica causa
el engrosamiento de la pared ventricular izquierda, reduciendo su capacidad
de bombeo. La cardiomiopatía dilatada involucra el estiramiento del
ventrículo izquierdo, lo que reduce la fuerza de bombeo del corazón. En
cualquiera de los casos, los defectos cardíacos hereditarios causan a
menudo una muerte prematura. Cuando las mutaciones subyacentes, tales como
las observadas en las cardiomiopatías, se suman a una enfermedad arterial
coronaria, los resultados pueden ser desastrosos, dicen los investigadores.

“Antes de que realizáramos nuestro trabajo, se pensaba que la
desregulación del calcio podía estar involucrada en la cardiomiopatía
dilatada, pero se dudaba si esto contribuía a la disfunción del miocito (es
decir, un evento desencadenador) o a una consecuencia secundaria, y eso es
muy diferente”, dijo Seidman.

El músculo cardíaco se activa para contraerse y relajarse mediante
un mecanismo en el cual el calcio se libera desde un depósito (retículo
endoplásmico en la célula muscular, o miocito, y luego es rápidamente
bombeado de regreso al depósito otra vez. Según Seidman, fosfolambán es una
molécula reguladora clave del bombeo necesario para la reincorporación de
calcio.

Mientras estudiaban la maquinaria de regulación del calcio,
Seidman y sus colegas descubrieron que una muestra de personas con
cardiomiopatía dilatada hereditaria (que a menudo resulta ser mortal a los
20 ó 30 años de una persona) presentó una mutación sutil en la secuencia de
ADN del gen para la fosfolambán.

Para explorar si esta mutación podía causar la enfermedad, Joachim
Schmitt, becario del laboratorio de Seidman, creó un ratón transgénico con
el defecto genético correspondiente en fosfolambán. Los análisis del ratón
transgénico mutante fueron facilitados gracias al trabajo previo de la
coautora Evangelia G. Kranias de la Universidad de Cincinnati. Ella había
producido un ratón transgénico que expresaba fosfolambán normal (tipo
salvaje) con estructura y función cardiaca normal y supervivencia excelente.

“La substitución de un solo aminoácido en fosfolambán produjo
cambios profundos en la función cardiaca, causando la muerte prematura de
los ratones con evidencia de paro cardíaco que recuerda lo que observamos
en las familias humanas”, dijo Seidman.

Otros estudios para los que se utilizaron cultivos de células así
como también tejido de personas afectadas revelan en detalle la forma en la
que la fosfolambán anormal interrumpe el bombeo del calcio en células del
músculo cardíaco. Específicamente, los científicos encontraron que la forma
mutante “atrapa” con eficacia a una enzima clave y necesaria para la
función de la proteína fosfolambán normal. La fosfolambán normal se
encuentra en individuos con cardiomiopatía dilatada, dado que posee
generalmente sólo una copia anormal del gen fosfolambán.

Seidman y sus colegas encontraron que los individuos afectados
sufrirían un mal funcionamiento crónico de la regulación del calcio en sus
músculos cardíacos, que llevaría en última instancia al paro cardíaco.

Se sabía que defectos hereditarios en las proteínas musculares
subyacen a la cardiomiopatía dilatada, dijo Seidman. Sin embargo, los
últimos resultados sugieren un segundo mecanismo importante.

“Creemos que estos descubrimientos señalan defectos de este
reciclaje del calcio -que no permiten que el miocito se relaje
completamente-. Pueden llevar a consecuencias profundamente devastadoras”,
dijo. En forma más general, sugiere que puede haber más mecanismos de paro
cardíaco que aún deben ser descubiertos.

“Este descubrimiento proporciona evidencias de que es poco
probable que todos los paros cardíacos ocurran mediante el mismo mecanismo
patogénico”, dijo. “Desdichadamente, existen muchas formas en las que un
corazón puede morir”. Sin embargo, estas distintas etiologías pueden
activar las mismas señales; la desregulación del calcio parece ser una de
las señales importantes que causan la muerte del miocito. Según Seidman,
tales resultados probablemente tengan implicaciones importantes para
tratamientos.

“El tratamiento del paro cardíaco es, hoy en día, relativamente no
específico”, dijo. “El tipo de disección molecular de la causa del paro
cardíaco que hemos hecho nos lleva a preguntarnos si, pudiendo restaurar el
ciclo normal del calcio en este tipo de defecto, podemos prevenir el paro
cardíaco. Esperamos que la respuesta sea afirmativa”.

“Hay piezas de este rompecabezas que están comenzando a juntarse
para cuadrar con un perfil de un grupo de pacientes que pensamos se
beneficiarían mucho con la modulación de la homeostasis de calcio en las
células cardíacas”, dijo Seidman.

Investigaciones adicionales podrían revelar que la presencia de
defectos en el ciclo del calcio podría ser la base de algunas formas de
cardiomiopatía hipertrófica, que se cree son un tipo muy diferente de
deficiencia en el aparato contráctil, dijo Seidman.

Una vía importante de investigación adicional, continuó, será
seguir los efectos de la fosfolambán mutante “en etapas posteriores” en la
maquinaria celular para descubrir la forma en la que ese defecto lleva, en
última instancia, a la muerte del miocito. Ese tipo de búsqueda podría
llevar a blancos de ataque significativos para drogas destinadas al
tratamiento del paro cardíaco en general. “A pesar de que estas
cardiomiopatías hereditarias son trastornos raros, pienso que nos enseñan
mucho sobre la biología del sistema que es relevante a una población más
amplia”, dijo Seidman. (HHMI)

Información adicional en:
http://www.hhmi.org/news/seidman3-esp.html
http://www.hhmi.org/research/investigators/seidman.html