domingo, 31 de agosto de 2008

+ sobre el cáncer

NOTICIAS DE LA CIENCIA Y LA TECNOLOGIA
Vol. I, No. 141
Miércoles, 9 de Abril de 2003

-NUEVA RUTA HACIA EL CANCER: Unos investigadores han descubierto 
un mecanismo completamente nuevo que genera genes que causan cáncer, al 
estudiar cuidadosamente el motivo por el cual un raro trastorno sanguíneo 
responde a la droga anticancerígena Gleevec.

         El estudio, publicado en el número del 27 de marzo de 2003 de la 
revista New England Journal of Medicine, muestra que Gleevec es usado 
eficazmente para tratar el síndrome hipereosinofílico (SHE), trastorno 
sanguíneo que casi siempre resulta fatal. Según los investigadores, sus 
estudios sugieren que el SHE debe ser reclasificado por la Organización 
Mundial de la Salud, de forma tal que pase a ser considerado como una forma 
de cáncer en lugar de conservar su estatus poco claro de “síndrome”.

         Los autores principales del artículo fueron D. Gary Gilliland, 
investigador del Instituto Médico Howard Hughes, del Hospital Brigham and 
Women’s y de la Facultad de Medicina de Harvard, y Richard Stone, del 
Instituto para el Cáncer Dana-Farber (DFCI, por sus siglas en inglés). 
Comparten la primera autoría del trabajo Jan Cools, estudiante posdoctoral 
del laboratorio de Gilliland, y Daniel DeAngelo, quien también se encuentra 
en el DFCI y es instructor en la Facultad de Medicina de Harvard.

         El SHE es causado por la sobreproliferación de un tipo de células 
sanguíneas blancas llamadas eosinófilos. Los médicos tratan el síndrome con 
una combinación de drogas y quimioterapia, dijo Gilliland, pero a menudo el 
ataque de los eosinófilos daña a los órganos principales y hace que falle 
el corazón o los pulmones, resultando, en última instancia, en la muerte de 
la mayoría de los pacientes.

         Recientemente, sin embargo, comenzaron a surgir en la literatura 
médica pistas de que el trastorno podría responder a Gleevec. “Había un 
informe sobre un único caso en el que un paciente con SHE era tratado con 
Gleevec, y tenía lo que se describía como una respuesta milagrosa”, dijo 
Gilliland. “Este informe anecdótico fue verificado por un grupo de 
investigadores que describieron el tratamiento exitoso en 4 de otros 5 
pacientes con SHE, publicado en The Lancet (diario médico británico) el año 
pasado.

         Gleevec funciona inhibiendo enzimas llamadas tirosinas quinasas. 
Cuando la actividad de las tirosinas quinasas no está regulada -lo que 
puede ocurrir cuando los cromosomas intercambian incorrectamente fragmentos 
de material genético, creando reajustes cromosómicos- puede desarrollarse 
el cáncer.

         Ante los evidentes éxitos publicados en los pequeños estudios de 
casos iniciales, Gilliland, Stone y sus colegas decidieron conducir su 
propio ensayo clínico e intentar realizar un estudio detallado que 
esperaban revelaría el mecanismo subyacente a SHE. Consiguieron ayuda de 
colegas en ocho centros médicos que aportaron 11 pacientes al estudio.

         “Nueve de los once pacientes presentaron respuestas 
extraordinarias y continuas al tratamiento con Gleevec”, dijo Gilliland. La 
eosinofilia simplemente desapareció. En un caso, un paciente con su sistema 
nervioso central seriamente involucrado, que había perdido la función del 
intestino y de la vejiga, se recuperó totalmente. Es sorprendente ver tal 
recuperación debido a una simple píldora que tiene efectos secundarios 
mínimos comparados con la quimioterapia convencional”.

         Según Gilliland, el grupo inicial de pacientes todavía está 
respondiendo a la droga, al igual que pacientes adicionales reclutados 
después de la presentación del artículo del New England Journal of 
Medicine. En un giro interesante, los investigadores encontraron que podían 
tratar exitosamente a pacientes con SHE con dosis de Gleevec que fueran más 
bajas que las utilizadas para tratar a pacientes con leucemia mielógena 
crónica. Gilliland dijo que esto es interesante, en parte, porque Gleevec 
es muy costosa.

         En el laboratorio, el trabajo difícil comenzó cuando Gilliland y 
sus colegas intentaron encontrar una explicación molecular sobre por qué 
los pacientes respondían a la terapia con Gleevec. “No teníamos ninguna 
pista sobre dónde buscar”, dijo Gilliland. “Ésta no es una enfermedad 
hereditaria, de modo que no se pueden usar las mismas estrategias que se 
usarían en el cáncer de mama o de colon. No hay anormalidades cromosómicas 
recurrentes que puedan revelar una causa subyacente”.

         El análisis genético cuidadoso realizado por Cools reveló cierta 
información interesante: su trabajo mostró que una pequeña deleción de ADN 
en una región entre dos genes conocidos podría producir una tirosina 
quinasa que se encuentra esencialmente “activada” en ausencia de una señal 
normal de activación. Parecía que en pacientes con SHE, la ausencia de una 
pequeña cantidad de ADN creaba una fusión entre dos genes, FIP1L1 y PDGFR 
alfa, que activa a PDGFR alfa, que es una tirosina quinasa.

         Los investigadores confirmaron más adelante que Gleevec bloqueaba 
específicamente la actividad de la quinasa desobediente. Hicieron esto al 
analizar los genes de un paciente que desarrolló resistencia a Gleevec 
debido a una mutación adicional en el gen PDGR alpha, así como al analizar 
la acción de la droga en cultivos de células.

         “Un descubrimiento clave de este artículo es este mecanismo 
novedoso para generar un gen de fusión de función aumentada”, dijo 
Gilliland. “Esta fusión FIP1L1-PDGFR alfa resulta en una tirosina quinasa 
activada constitutivamente, y tiene todas las características de una 
tirosina quinasa que causa cáncer”.

         Hasta este momento, dijo Gilliland, las deleciones genéticas 
estaban asociadas a la inactivación de genes supresores tumorales, evento 
que también puede activar cánceres. El descubrimiento de este nuevo 
mecanismo podría hacer que los investigadores revisen si inicia otras 
formas de cánceres.

         “Estas tirosinas quinasas activadas pueden actuar como 
aceleradores para los tumores, como en la leucemia mielógena aguda, 
cánceres de mama y tumores gastrointestinales de células estromales”, dijo 
Gilliland. “Ahora que tenemos un ejemplo donde pequeñas deleciones pueden 
activar a estas quinasas, podríamos encontrar muchos más ejemplos similares 
de tumores sólidos con quinasas activadas”.

         “Tal descubrimiento sería especialmente importante de forma 
terapéutica porque las quinasas son blancos de ataque excelentes para 
drogas. Es posible hacer inhibidores de tipo llave y cerradura muy 
específicos, como Gleevec, que bloquean selectivamente la actividad 
quinasa”, dijo Gilliland.

         A pesar de que la amplia gama de técnicas analíticas estándares 
utilizadas actualmente para detectar anormalidades causantes de cáncer no 
descubrirá tales deleciones, dijo Gilliland, un estudio genético de las 96 
tirosinas quinasas conocidas del genoma humano podría ayudar a identificar 
fácilmente tales deleciones.

         Según Gilliland, el nuevo estudio también sugiere que Gleevec 
podría inhibir otras tirosinas quinasas en algunos pacientes con SHE. A 
pesar de que la mayoría de los pacientes que fueron tratados con éxito 
presentaron la fusión genética característica, cuatro no lo hicieron. La 
localización de las anormalidades genéticas causativas en estos pacientes 
-así como en aquellos pacientes con enfermedades eosinofílicas similares- 
podría proporcionar una nueva comprensión de las bases de los efectos de 
Gleevec, dijo. Gilliland y sus colegas ahora están explorando otras drogas 
inhibidoras de quinasas para anticipar la resistencia a Gleevec que podrían 
desarrollar los pacientes.

         Además de las implicaciones en el tratamiento para los pacientes 
con SHE, agregó Gilliland, los resultados ofrecen una prueba de diagnóstico 
inequívoca para la fusión génica sensible a Gleevec. (HHMI)

Información adicional en:
http://www.hhmi.org/news/gilliland3-esp.html
http://www.hhmi.org/research/investigators/gilliland.html