Las quinasas

NOTICIAS DE LA CIENCIA Y LA TECNOLOGIA
Vol. I, No. 147
Miércoles, 21 de Mayo de 2003

-NUEVOS GENES DE CANCER DE COLON: Investigadores del Instituto Médico
Howard Hughes han realizado una búsqueda en un catálogo de todas las
enzimas tirosinas quinasas conocidas para identificar nuevas mutaciones
genéticas que se dan en una porción significativa de cánceres de colon.

Los investigadores saben desde hace años que la actividad anormal de las
tirosinas quinasas puede acelerar el desarrollo de ciertas formas de
cáncer. En este estudio único, los investigadores utilizaron una
metodología de búsqueda anticipada para examinar los genes que producen a
las tirosinas quinasas, pensando que en alguna parte de este paisaje
genómico podrían encontrar nuevas mutaciones que estimulen el cáncer de
colon y otros tipos de cáncer.

Los investigadores -entre los cuales se encuentran los científicos del
Instituto Médico Howard Hughes, Bert Vogelstein y Sanford Markowitz-
publicaron sus resultados en el número del 9 de mayo de 2003 de la revista
Science. Vogelstein se encuentra en el Centro Oncológico Comprensivo Sidney
Kimmel, en la Universidad Johns Hopkins, y Markowitz se encuentra en la
Universidad Case Western Reserve y en los Hospitales Universitarios de
Cleveland.

El punto de partida de los estudios fue un detallado catálogo de todas las
quinasas de la célula, que es similar a un catálogo publicado en diciembre
de 2002, en la revista Science, por Tony Hunter y sus colegas en el
Instituto Salk para Estudios Biológicos, y sus colaboradores en la compañía
biotecnológica SUGEN.

Las quinasas son enzimas importantes que activan a otras proteínas
agregándoles un grupo fosfato. Según Vogelstein, este catálogo, que sus
diseñadores llamaron “quinoma”, constituye una colección ideal de blancos
para los investigadores del cáncer que intentan detener la proliferación
incontrolada de las células cancerígenas.

“Lo bueno es que se han identificado muchos de los genes responsables de
los cánceres comunes, como el cáncer de colon”, dijo Vogelstein. “Lo malo
es que la mayoría de estos genes son supresores de tumores, es decir, son
frenos metabólicos de las células. Estos genes supresores se inactivan en
tumores, y dado que el mecanismo de las drogas anticancerígenas es la
reducción de la actividad de las enzimas, estas drogas no funcionarían en
tales supresores porque una droga no puede inhibir un gen que ya está
inactivo”.

Según Vogelstein, las mutaciones genéticas pueden producir una tirosina
quinasa que esencialmente “se active” en ausencia de una señal normal de
activación, que se llama activación constitutiva. Esto representa un blanco
ideal para drogas, dijo Vogelstein, y está ejemplificado con el éxito de la
droga Gleevec en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica.

“En el pasado, la búsqueda de blancos de ataque para drogas había sido
llevada a cabo de una forma mecánica -preguntándose qué anormalidades
cariotípicas se encontraban en una célula cancerígena o cuál era la causa
de una predisposición hereditaria al cáncer-”, dijo Vogelstein. “Pero con
la finalización de la secuencia del genoma humano y la disponibilidad del
quinoma, se puede comenzar a pensar en la forma de hacer esto de una forma
mucho más amplia e imparcial”.

La metodología utilizada en este trabajo representa, en realidad, la unión
de dos tecnologías. “La disponibilidad de la secuencia del genoma humano
permite que los científicos examinen secuencias para identificar quinasas,
y la velocidad creciente con la cual se puede secuenciar el ADN nos permite
buscar mutaciones rápidamente en esas quinasas de cánceres humanos”,
manifestó Markowitz.

Al comenzar su estudio del quinoma para las quinasas activadas en cánceres
de colon, el grupo primero exploró tirosinas quinasas y enzimas
relacionadas. Para reducir la cantidad requerida de secuenciación de genes,
centraron su búsqueda en mutaciones en el “dominio quinasa” de estas
enzimas, que es la región principalmente responsable de la actividad
enzimática.

“Los motivos quinasa son bastante estereotipados”, dijo Markowitz.
“Siempre incluyen un sitio de unión de adenosina trifosfato y un grupo de
residuos de aminoácidos conservados. Ese motivo hace posible la
identificación de quinasas mediante la utilización de información
computadorizada y el examen de las secuencias del genoma para buscar todas
las posibilidades”.

“Suponíamos que si iban a existir mutaciones que activaran
constitutivamente a estas enzimas, y que de esta forma sirvieran para
blanco de ataque de drogas, los dominios quinasa serían los ideales”,
señaló Vogelstein.

Primero, los investigadores identificaron los dominios quinasas de 138
tirosinas quinasa y de enzimas similares a partir de la base de datos del
quinoma. Luego, extrajeron estos mismos dominios a partir de 35 líneas
celulares de cáncer colorrectal, la mayoría de las cuales habían sido
generadas por Markowitz y sus colegas. Posteriormente, secuenciaron esos
dominios para compararlos.

Sus estudios revelaron mutaciones dentro de los dominios quinasa en 14
genes. Luego, los investigadores utilizaron la misma metodología para
analizar las mutaciones de dominios quinasa en estos genes de otras 147
líneas celulares de cáncer colorrectal, y después secuenciaron la región
entera de codificación de todas las quinasas que estaban mutadas, y
descubrieron un total de 46 mutaciones nuevas.

La mayor dificultad, dijo Vogelstein, fue distinguir la “señal del ruido”,
en este caso, las mutaciones que activaban el cáncer a partir del enorme
número de variantes inofensivas en genes quinasas. “Vimos centenares de
cambios en genes de células cancerígenas que no habían sido identificados
antes, y para cada uno de éstos, el investigador asociado del HHMI, Alberto
Bardelli, tenía que realizar comparaciones que tuvieran tejidos normales
del mismo paciente, para ver si la mutación era específica del cáncer”, dijo.

Los análisis de las mutaciones que sólo se encontraban en las células
cancerígenas indicaron de forma contundente que las mutaciones afectan la
función de las tirosinas quinasas en las células, activándolas de forma
constitutiva, dijo Vogelstein. “Lo más importante es que se encontraban en
regiones de los dominios quinasas que se había predicho alteran la función,
lo que se sabe en base a mutaciones análogas que se habían observado con
anterioridad en otras quinasas”, dijo.

Según Vogelstein, estos estudios de las mutaciones indican que cerca del
30 por ciento de los cánceres colorrectales tienen mutaciones en por lo
menos una quinasa, lo que quiere decir que estos cánceres serán
teóricamente vulnerables a drogas que puedan bloquear la acción de las
quinasas.

La metodología de estudio demostrada por los investigadores podría tener
un impacto profundo en las estrategias del tratamiento contra el cáncer de
colon, explicó Vogelstein. “Prevemos que en el futuro podrían existir
terapias contra el cáncer adaptadas. Por ejemplo, cada paciente con cáncer
de colon podría tener un análisis de diagnóstico para determinar qué
quinasas están activadas por mutaciones -tarea fácil una vez que se sabe
cuáles buscar-. Luego, ese paciente puede ser tratado con una droga que
ataque específicamente a esa quinasa”.

Dijo que en un sentido más amplio la metodología podría afectar el
tratamiento de otros tipos de cáncer. “Pienso que es una especulación
perfectamente razonable que sugiere que, en última instancia, se descubrirá
una gran mayoría de cánceres que tendrán al menos una mutación que pueda
ser atacada por una droga, y esto podría llevar a nuevas formas de terapias
individualizadas”.

“Dos de los interrogantes principales que se tratarán en nuestros
laboratorios son las consecuencias funcionales de las mutaciones que
estamos encontrando, y si estas quinasas son posibles blancos de ataque
para drogas”, dijo Markowitz. “El descubrimiento de un nuevo oncogén en un
tumor ahora permite que nos planteemos los siguientes grandes
interrogantes: ¿Qué sucede cuando se lo desactiva? ¿Qué tan grande será el
impacto en el comportamiento del tumor? Gleevec funciona tan bien en la
leucemia mieloide crónica porque desactiva a una tirosina quinasa que
invierte dramáticamente el proceso canceroso”. (HHMI)

Información adicional en:
http://www.hhmi.org/news/kinome-esp.html
http://www.hhmi.org/research/investigators/vogelstein.html
http://www.hhmi.org/research/investigators/markowitz.html