Cáncer. Gleevec

NOTICIAS DE LA CIENCIA Y LA TECNOLOGIA
Vol. I, No. 149
Miércoles, 4 de Junio de 2003

-SUPERADO CANCER RESISTENTE A DROGAS: A pesar de que la droga Gleevec ha
sido elogiada en algunos círculos como el arma milagrosa contra algunas
formas de leucemia, puede fallar en pacientes que desarrollan mutaciones
que hacen que la droga pierda eficacia.


Actualmente, investigadores del Instituto Médico Howard Hughes que
trabajan con ratones programados genéticamente para desarrollar resistencia
a Gleevec, han demostrado que este obstáculo terapéutico puede ser superado
al administrar una segunda droga que previene el cáncer de una nueva forma.
Los experimentos prueban el precepto de que la resistencia a Gleevec puede
ser derrotada utilizando una segunda droga para inhibir la actividad del
blanco de ataque principal de la droga, la enzima tirosina quinasa.

“Los pacientes que tienen una amplia gama de cánceres que se pueden
bloquear con estos inhibidores podrían ser tratados en el futuro con
‘cócteles de drogas personalizados’ para tratar a sus cánceres
específicos”, dijo el autor senior del estudio, D. Gary Gilliland,
investigador del Instituto Médico Howard Hughes, en el Hospital Brigham and
Women's y en la Facultad de Medicina de Harvard.

En un artículo publicado en el número del 20 de mayo de 2003 de la revista
Cancer Cell, Gilliland y sus colegas demostraron que la administración de
la droga PKC412 bloquea eficientemente una forma de leucemia resistente a
Gleevec, llamada síndrome hipereosinofílico (SHE).

Entre los colaboradores de Gilliland se encuentran investigadores del
Centro de Genética Humana y del Instituto Interuniversitario de
Biotecnología de Flanders, en Bélgica, de la Facultad de Medicina de la
Universidad de Stanford, de la Facultad de Medicina de la Universidad
Brown, de la Universidad Emory, del Instituto para el Cáncer Dana-Farber y
de Novartis Pharma. Los autores principales del artículo son Jan Cools,
estudiante postdoctoral, Elizabeth Stover, estudiante de doctorado y
medicina de la Facultad de Medicina de Harvard, y Christina Boulton,
estudiante de la Facultad de Medicina de Harvard y becaria predoctoral del
HHMI, en el laboratorio de Gilliland.

Gleevec funciona inhibiendo las enzimas llamadas tirosinas quinasas.
Cuando la actividad de las tirosinas quinasas no está regulada -lo que
puede suceder cuando los cromosomas intercambian de forma incorrecta
fragmentos de material genético, creando reordenamientos cromosómicos- se
puede desarrollar el cáncer.

Gleevec ha resultado ser sumamente eficaz en el tratamiento de la leucemia
mieloide crónica (LMC). Y en un artículo de investigación reciente,
Gilliland y sus colegas demostraron que la droga también es eficaz contra
el SHE. Esos estudios demostraron asimismo que el SHE es una forma de leucemia.

La identificación que Gilliland y sus colegas realizaron de un paciente
que adquirió resistencia a Gleevec cuando llevaron a cabo su estudio del
SHE impulsó la realización del actual estudio de PKC412.

“A pesar de que este paciente respondió a Gleevec”, dijo Gilliland,
“después de alrededor de tres meses de tomar el fármaco, su leucemia
comenzó a presentarse nuevamente. Nos preocupaba que hubiera desarrollado
una mutación de resistencia a Gleevec porque existían informes de pacientes
con LMC que habían sido tratados con la droga y desarrollado resistencia”.

Gilliland y sus colegas confirmaron sus sospechas cuando las pruebas
demostraron que el paciente había adquirido una mutación en la quinasa
PDGFR-alfa activada que causa el SHE. Descubrieron que esa mutación era
análoga a una mutación que causa resistencia a Gleevec en pacientes con LMC.

“Teníamos datos preliminares de que PKC412, inhibidor alternativo de la
tirosina quinasa que también inhibe a PDGFR-alfa, podría superar la
resistencia a Gleevec”, dijo Gilliland. Él y sus colegas probaron su
hipótesis en cultivos de células y en modelos de ratón de leucemia, y
demostraron que la leucemia que era resistente a Gleevec se podía curar con
PKC412.

“Así que a partir de estos resultados inferimos que podríamos tratar a los
pacientes que son resistentes a Gleevec con PKC412 para tratar la mutación
de resistencia; o que podríamos combinar las dos drogas por adelantado -si
no presentan toxicidad por combinación- e imposibilitar el desarrollo de
las mutaciones de resistencia”, dijo Gilliland. Las toxicidades por
combinación podrían ocurrir si las drogas también inhibieran otras
quinasas, que cuando están bloqueadas en forma combinada, podrían dañar o
matar a las células. Sin embargo, los resultados iniciales indican que la
toxicidad de la combinación de dos drogas con efectos secundarios mínimos
sería probablemente modesta en comparación con la quimioterapia
convencional, dijo Gilliland.

A largo plazo, los últimos resultados de que Gleevec y PKC412 presentan
acción complementaria contra las quinasas son un buen augurio para el
futuro desarrollo de inhibidores quinasas como drogas. “Es muy importante
el hecho de que estas dos drogas bloqueen la acción de la tirosina quinasa
de distintas formas”, dijo. Además, estudios de otros investigadores han
encontrado distintas mutaciones de resistencia en la quinasa que causa la
LMC, lo que sugiere que hay muchos otros blancos de ataque posibles para
las drogas que inhiben quinasas.

“Es maravilloso que tengamos un espectro de inhibidores con distintas
estructuras químicas -debería ser posible diseñar un cóctel de inhibidores
personalizado para atacar a los tumores causados por cualquier tirosina
quinasa específica-”, dijo Gilliland.

Yendo más allá de la LMC, otras enfermedades malignas como el SHE y una
tercera enfermedad sanguínea importante, la leucemia mielógena aguda, han
resultado ser tratables con Gleevec y/o PKC412 (también se suman los
tumores gastrointestinales de células estromales, que son tumores sólidos),
dijo Gilliland.

“Estamos muy entusiasmados con este descubrimiento”, dijo Gilliland.
“Nuestra experiencia al estudiar enfermedades hematológicas malignas indica
que el centro del problema es la señal proliferativa, y que no sólo las
leucemias sino todos los cánceres requieren de tales señales de
proliferación y supervivencia para prosperar originando tumores. Y, si se
puede atacar esta lesión genética, se tiene una muy buena oportunidad de
tener un impacto en el tumor”.

Gilliland y sus colegas están llevando a cabo estudios genéticos de los
cánceres que están estudiando para descubrir mutaciones que resulten en la
activación de quinasas. Los investigadores del HHMI, Bert Vogelstein, en la
Facultad de Medicina Johns Hopkins y Sanford Markowitz, en la Universidad
Case Western Reserve, recientemente llevaron a cabo una metodología similar
e identificaron nuevas mutaciones en quinasas involucradas en cánceres de
colon. (HHMI)

Información adicional en:
http://www.hhmi.org/news/gilliland4-esp.html
http://www.hhmi.org/research/investigators/gilliland.html