domingo, 25 de mayo de 2008

Medicamentos de orígen vegetal

FÁRMACOS DE ORIGEN VEGETAL DE AYER Y DE HOY
Investigación y Ciencia.
Nº 254, noviembre 1997.
Pag. 4-10
Xavier Lozoya

[PRESENTACION] Más que un regreso a la herbolaria tradicional, lo que presenciamos es la revalorización de las mismas plantas medicinales, aunque bajo una interpretación científica rigurosa

La cuarta parte, si no más, de los fármacos empleados hoy en los países industrializados proceden o se han modelado a partir de productos vegetales. Es una tendencia creciente con un inesperado doble punto de partida: la farmacopea tradicional (los remedios de la abuela) y los sistemas de sanación de los pueblos indígenas. Hasta comienzos del siglo pasado había una notable coherencia sobre los fármacos empleados. Una rebotica del siglo xviii no difería mucho de otra del siglo xiii, si exceptuamos los fármacos procedentes de] Nuevo Mundo, como el bálsamo del Perú, guayaco, zarzaparrilla o el tabaco.

Cierto es que la medicina académica se fue apartando, sobre todo desde la época de la revolución científica, de las prácticas de los curanderos tan arraigadas en el pueblo llano. Pero no era una separación tajante. En 1775, William Withering, médico inglés, le oyó contar a un curandero que las hojas de Digitalis purpurea eran muy eficaces para el tratamiento de la hidropesía, trastorno producido por el bombeo deficiente de] corazón. Al tratar a sus pacientes de hidropesía con las hojas, Withering descubrió en ellas un poderoso efecto cardiotónico. Desde entonces se han aislado, a partir de D. purpurea, 30 glicósidos cardíacos, entre ellos la digitoxina, la digoxina y la digitoxigenina. Hoy sabemos que la Digitalis inhibe una enzima que moviliza el transporte de los iones sodio y potasio a través de las membranas celulares, la ATPasa de Na+/K+.

Para llegar a la situación actual hubo que seguir un camino de ída y vuelta. En su explicación de la evolución de la terapéutica, antropólogos e historiadores de la medicina trazaron un esquema rígido, lineal y ascendente, que colocaba, en el vértice, el quehacer médico de los países desarrollados. Pero ese enfoque ha empezado a cambiar. Hoy se admite la coexistencia histórica de distintas pautas o modelos culturales, cada uno de ellos con una peculiar visión acerca de la enfermedad en su conjunto y, por tanto, con un manejo diverso de los recursos curativos.

Dentro de esa tendencia, las "medicinas tradicionales" fueron reconocidas, en los años setenta, por la Organización Mundial de la Salud, lo que confirió un poderoso impulso a la investigación, en particular, de plantas medicinales. De manera complementaria, los avances en zoofarmacognosia han puesto de manifiesto que ciertos primates, los chimpancés por ejemplo, emplean de forma selectiva plantas medicinales cuando se sienten enfermos, mostrando así que la selección y uso de vegetales medicinales con la consecuente transmisión del conocimiento a los demás miembros de una especie no es característica exclusiva de los humanos.

Esta vuelta a los herbarios de rebotica no significa ningún retroceso. Para entenderlo conviene dar cierta perspectiva histórica y espacial a la situación en que nos encontramos. Lo primero que salta a la vista es que las estrategias seguidas por la investigación y los laboratorios farmacéuticos de Occidente difieren de las seguidas en Oriente. A lo largo de los últimos 20 años, los fármacos de origen natural que han salido al mercado son, en proporción abrumadora, resultado de las investigaciones realizadas en China, Corea o Japón. La contribución occidental en nuevos medicamentos de origen vegetal es, para el mismo período, menor. ¿A qué obedece esta diferencia?

La estrategia seguida por Occidente para la producción de medicamentos ha venido determinada por dos factores principales: las dos guerras mundiales y el establecimiento de los sistemas de seguridad social. Respecto al primero, los gobiernos hubieron de hacer frente a la necesidad de grandes cantidades de medicamentos para atender a los combatientes y a la población civil, víctima de los bombardeos en las ciudades densamente pobladas. Además, la implantación de sistemas de seguridad social motivó la demanda de fármacos para proveer a los médicos (miles de profesionales liberales convertidos en asalariados de las instituciones gubernamentales de salud) con los medicamentos requeridos por la asistencia más o menos gratuita para los ciudadanos.

Ambos factores obligaron a los laboratorios farmacéuticos a abordar nuevas estrategias de producción, lo que significó un replanteamiento del papel que las plantas medicinales venían desempeñando en su elaboración. La industrialización de los medicamentos de origen vegetal había comenzado ya en los últimos decenios del siglo pasado como un fruto mas del desarrollo de la química alemana y francesa, sobre todo. En esa época surgieron los primeros laboratorios farmacéuticos, que producían medicamentos en forma de jarabes, extractos, tinturas, pomadas y emplastos. Para los habitantes de las ciudades, en pleno desarrollo y expansión, resultaba poco práctico el uso tradicional de infusiones y tisanas medicinales elaboradas con las plantas que crecían espontáneas.

Esta incipiente industria farmacéutica productora de extractos de valeriana, quina, digital, ipecacuanha, amapola, cornezuelo del centeno, entre otros medicamentos galénicos, reconocía la importancia histórica de los recursos naturales, se apoyaba en la farmacognosia (conjunto de conocimientos de botánica taxonómica, anatomía microscópica vegetal, química orgánica y fisiología) y se sustentaba en los procesos extractivos practicados mediante el uso de disolventes orgánicos de distinta polaridad.

Esta industria procuraba, hasta donde la técnica finisecular lo permitía, generar el mayor volumen de productos a partir de una materia prima importada o fácil de obtener. Los habitantes de las ciudades compraban a precios elevados los fármacos recetados por los médicos. Sin embargo, resultó imposible fabricarlos en las cantidades requeridas por el nuevo mercado que establecieron la guerra y la seguridad social, ya entrado el siglo xx. El caso que sirvió de ejemplo para dar solución a ese problema fue el de la aspirina.

A partir del éxito que representó la síntesis del ácido acetilsalicílico y el consecuente desplazamiento de los salicilatos descubiertos en la corteza de] sauce, se propuso una nueva estrategia para la obtención de medicamentos: la síntesis total de los principios activos presentes en las plantas y el diseño de derivados más eficaces o potentes. La aspirina, producida en el laboratorio, resolvía un importante problema vinculado a la fabricación de fármacos de origen vegetal: el cultivo o la extracción de la materia prima vegetal resultaban innecesarios. En aquel entonces, los cultivos de plantas medicinales se realizaban frecuentemente en el trópico.

La estrategia sintética ofrecía otras ventajas. La fabricación en masa rebajaba el coste del producto final, lo que prometía un futuro de medicamentos baratos para todos, a la par que sustanciosas ganancias para las empresas. Además, la dosificación del producto resultaba cómoda y, sobre todo, precisa, lo que posibilitaba un mejor control de la medicación y, por ende, de] tratamiento. El desconocimiento de la toxicidad y de] mecanismo de acción de la aspirina no impidió que el ácido acetilsalicílico inaugurara el mercado masivo y mundial de los nuevos productos farmacéuticos. (El modo de acción de la aspirina no se conoció hasta la década de los años ochenta cuando hicieron su aparición las prostaglandinas, es decir, casi cien años después de la identificación del ácido acetilsalicílico.)

La ciencia de comienzos de siglo suponía que, una vez conocido el principio activo de una planta medicina]. ésta dejaba de tener importancia comercial. Se creyó que las plantas medicinales contenían, por lo general, un solo principio activo y que los demás metabolitos secundarios del vegetal eran innecesarios para el efecto curativo. La química progresaba y el sisterna métrico decimal abandonaba el territorio de los gramos para presumir precisión en miligramos y soñar con los microgramos. Así, el extracto, la tintura, la poción o la infusión de rebotica fueron pasando a la historia de la farmacia como productos inseguros, difíciles de cuantificar y, sobre todo, porque los medicamentos galénicos eran mezclas de demasiados componentes y su acción resultaba difícil de evaluar.

Se pensó que, con el tiempo, todos estos productos podrían sustituirse con las cápsulas, tabletas e inyectables elaborados con el compuesto puro, con el elemento biológicamente activo identificado en la planta. Así, el químico-farmacéutico sustituyó al farmacognosta, la fitoquímica engendró a la quimíotaxonomía y la propuso como guía para adentrarse en las selvas tropicales en búsqueda de nuevos fármacos de origen vegetal. La medicina extirpó de sus programas de estudio materias como la farmacognosia la botánica taxonómica y otras antiguallas decimonónicas. El médico debía acostumbrase a utilizar el "Diccionario de Especialidades Farmacéuticas Comerciales", el Vademécum, cuya edición y permanente actualización estarían siempre patrocinadas por la industria.

Este desinterés por la investigación de las plantas medicinales y el empuje de los específicos de las industrias que esperaban ingentes ganancias si lograban abastecer al mercado masivo con medicamentos sintéticos, caracterizaron el paradigma científico que prevaleció a lo largo de decenios en el estudio y desarrollo de fármacos. De no haber surgido los antibióticos (procedentes de diversas especies de hongos) en los años cuarenta, los laboratorios farmacéuticos se hubieran derrumbado estrepitosamente ya que su estrategia de sintetizar los principios activos de los extractos de plantas no tuvo el éxito esperado. La revolucionaria y sorprendente eficacia de los antibíóticos, en particular de la penicilina y sus congéneres, hizo realidad el sueño científico y económico de la industria y el paradigma científico diseñado por la industria químicofarmacéutica se convirtió en dogma en las universidades.

En el mundo académico, nos encontramos en los años cuarenta, prendió el siguiente razonamiento: el empleo de plantas medicinales constituía una práctica empírica realizada por herboristas, comadronas o charlatanes, gente de poca o nula educación; utilizar esos recursos en la forma vulgar en que se conocen pone en riesgo la salud de la población; sólo a través de un minucioso proceso de investigación se puede garantizar la seguridad del paciente y la precisa (por cuantitativa) utilización de los medicamentos extraídos de las plantas.

Esta visión del proceso de investigación determinó, a su vez, los pasos metodológicos a seguir. Primero, habría que seleccionar un vegetal idóneo; para ello, el camino más racional era utilizar la quimiotaxonomía que ayuda a detectar en qué parte del planeta puede existir la flora ideal para encontrar el producto previsto. Un segundo paso consistiría en realizar un análisis fitoquímico de los compuestos presentes en el vegetal, extrayendo y aislando las moléculas de interés; de preferencia. las que pertenezcan a grupos químicos de deiriostrada acción biodinámica, como son, por ejemplo, los alcaloides. A continuación, habría que diseñar un modelo de experimentación farmacológica animal en el cual ensayar los compuestos puros extraídos del vegetal; de detectarse alguna acción biológica útil, se procedería a sintetizar el compuesto para su estudio farmacológico, toxicológico y farmacéutico. Por último, se iniciarían los estudios clínicos, con sus respectivas fases que garantizaran la eficacia y seguridad del compuesto descubierto.

El siguiente capítulo se escribió con una planta de la flora mexicana, que los nativos de las selvas de Veracruz llaman barbasco, tubérculo de la Dioscorea composita. Ellos lo emplean para envenenar los esteros y lagunas. El agua embarbascada por la raíz se torna jabonosa y mata a los peces que aparecen en la superficie. Los fitoquímicos aislaron e identificaron el principio tóxico, la diosgenina, a partir de la cual se sintetizaron los esteroides dando nacimiento al mercado farmacéutico masivo de hormonas. Durante los años cuarenta y cincuenta, la investigación farmacéutica se centró en esos dos grandes campos: los antibióticos y las hormonas, con sus correspondientes derivados sintéticos.

No obstante el progreso de la química de síntesis, su prometedora aplicación al desarrollo de fámacos encontraba más resistencia de la esperada. N. R. Farnsworth, de la Universidad de Chicago, ha demostrado que, del total de prescripciones extendidas por los médicos en los Estados Unidos de 1959 a 1980. cerca del 30 % contenía extractos de vegetales o principios activos obtenidos de plantas superiores. Por lo menos 119 compuestos modernos se obtenían directamente de 91 especies botánicas ya conocidas y que requerían cultivo. Se extraía la materia prima, se purificaba el principio activo y la forma farmacéutica establecía la diferencia.

Pero se habían producido muy pocos medicamentos realmente nuevos. La vincristina y la vinblastina obtenidas de Catharanthus roseus, útiles para el tratamiento de la leucemia, eran el único hallazgo importante en varios decenios. Algunas instituciones gubernamentales, como el Instituto Nacional de] Cáncer de los EE.UU., habían patrocinado durante años el estudio sistemático de compuestos extraídos de plantas medicinales recolectadas en todo el mundo en la búsqueda de nuevos medicarnentos antitumorales. Sin embargo, después de someter miles de esos productos a pruebas de citotoxicidad mediante la técnica de rastreo ("screening") in vitro, los resultados eran poco alentadores. El resto de los productos medicinales de origen natural que se utilizaban en la medicina occidental provenían de la misma herencia obtenida del siglo pasado. Laxantes de Cassia senna y Plantago indica, cardiotónicos de Digitalis purpurea, antiamebianos de Cepliaelis ipecactianha, sedantes de Valeriana officinalis, antiespasmódícos de Atropa belladona antipalúdicos de Cinchona calisaya reserpina de Rauvolfia serpentina. etcétera.

Al inicio de los años setenta, se produjo el cambio que, a la postre, modificaría el paradigma científico en torno a la investigación de plantas medicinales cuando la Organización Mundial de la Salud empezó a prestar atención a los éxitos alcanzados por China en la solución de sus problemas de atención pri maría de la salud. La tasa de mor talidad que en 1949 era de 25 por cada 1000 habitantes, en 1970 era de 6,2 por 1000; el índice de mortalidad infantil que en 1949 era de 200 por 1000, bajó en 1970 a 12 por 1000. En el esquema empleado por China, el uso de plantas medicinales tenía una importancia determinante. Con las plantas habían logrado ser autosuficientes en medicamentos e ímpulsar los programas de salud para una población muy numerosa.

Su política de industrialización de los medicamentos difería de la seguida por Occidente y le había permitido atender los requerimientos básicos de una población de casi mil millones de habitantes, equivalente a la de toda Europa Occidental y Norteamérica juntas. El modelo chino hacía uso de la medicina autóctona y de la herencia médica occidentalizada que les había dejado su intermitente vinculación con el resto del mundo. El resultado era una combinación pragmática de recursos médicos que resultó altamente eficaz: tisanas de yerbas, rayos X, acupuntura y antibióticos. Las plantas medicinales chinas, de ancestral uso en la medicina tradicional, se habían sometido a un proceso de industrialización (creándose numerosas agroindustrias estatales) para producir fármacos sencillos y económicos que, si bien recordaban a las preparaciones galénicas de Occidente, a diferencia de éstas contaban con un amplio bagaje informativo de investigación clínica moderna.

La estrategia en Oriente partía de un principio básico: el reconocimiento del valor intrínseco de su propia cultura médica y del conocimiento sobre la utilidad curativa de las plantas que se preservaba durante milenios. La ciencia practicada por los chinos del siglo xx buscó corroborar y ampliar ese conocimiento po-pular; para ello, incorporaron el herbolario en la medicina oficial, con lo que, además de resolver la necesidad de abasto, permitió la valoración clínica de centenares de plantas medicinales recomendadas por la tradición. Sin dejar de reconocer la necesidad de contar con una permanente investigación química y farmacológica de los productos herbolarios usados por la población, se optó por realizar su evaluación clínica, primer paso para seleccionar los recursos vegetales que deberían investigarse. En otras palabras, se invirtió el método de investigación: primero se confirmó la utilidad terapéutica del extracto, tisana o poción de uso popular, y, a partir de la información clínica obtenida, se desarrolló el nuevo medicamento con estudios químicos y farmacológicos complementarios.

La estrategia china llevó al descubrimiento de varios aspectos importantes de la farmacología y la química de los medicamentos de origen natural. El efecto biodinámico de un extracto dependía de la época de recolección del vegetal. Los efectos medicinales podían ser antagónicos. En la mayoría de los casos, el vegetal contenía un conjunto de principios activos y la acción de cada compuesto por separado no correspondía a la suma de los compuestos químicamente parecidos: la mezcla era superior al producto puro y aislado. Los principios activos solían extraerse de fracciones químicas altamente solubles en agua, por lo que su separación e identificación era difícil en comparación con los productos de baja polaridad; familias químicas de compuestos hasta entonces consideradas inertes tenían vigorosa actividad farmacológica, caso de los flavonoides, pigmentos, taninos y otros productos que se perdían por el desagüe del laboratorio con la estrategia opuesta.

Uno de los mejores ejemplos de la acertada estrategia seguida por China fue la investigación de la Artemisia annua (qinghao), medicamento antimalárico que vino a resolver el problema de la resistencia a la quinina y a sus derivados. La investigación se inició con la utilización del extracto original, según las fuentes de medicina tradicional china. En 1973 se realizaron las observaciones clínicas administrando por la vía oral el extracto a 2099 enfermos que padecían malaria. Esto se hizo bajo un estricto control médico en 12 hospitales; el 98 % de los pacientes se curó. Frente a tan contundente resultado y reuniendo una detallada información clínica sobre el efecto observado, se aisló el compuesto activo en los seis siguientes meses de trabajo. En sintetizar el compuesto y varios derivados se tardó otro año. Cuatro años después se conoció el mecanismo de acción de los productos obtenidos y se industrialízaron los derivados más eficaces, artemisinina y arthemeter, este último capaz de curar la malaria cerebral por vía endovenosa.

En el informe final, publicado en 1979 en Chinese Medical Journal, se podía leer: "El qinghao se ha utilizado en China durante 2000 años. Su primera descripción se remonta al libro Shennong Bencao Jing, publicado en el siglo 1-2 a.C. y hay testimonios escritos de su empleo con fines a lo largo de casi un milenio en las obras de medicina tradicional china. Su acción antimalárica se redescubrió en 1971 d.C. y se desarrolló un medicamento moderno aún más eficaz."

El desarrollo de medicamentos bajo la estrategia oriental no se limito a la utilización de] principio activo obtenido de una planta cuyo uso en la medicina tradicional estuviera bien documentado, sino que también incluyó la valoración de las plantas en uso por la población actual. Esto dio como resultado el surgimiento de una industria fitoterapéutica que comercializó los extractos, tisanas, mezclas y combinaciones de yerbas que habían sido corroborados por los estudios realizados en los hospitales directamente en los pacientes y después investigados química y farmacológicamente.

Así surgieron en unos cuantos años el DS-201 (extracto de Salvia miltiorrhiza) para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, el TMPZ-2 (extracto de Ligusticum chuanxiong) para el tratamiento de la angina pectoris, el de Crataegus oxyacantha para accidentes cerebrovasculares, el danggui (extracto de Angelica sinensis) para el tratamiento de la isquemia, la changrolina (antiarrítmico), la indirubina (antileucémico), el bu-wang (anticolesterolemiante) y muchos otros que han ido configurando un nuevo grupo de medicamentos que reciben hoy el nombre genérico de medicamentos herbolarios ("soft herbal remedies") o fitofármacos.

La influencia de este modelo de investigación ha venido sintiéndose en otros países, primero en el con~ tinente asiático y después en Europa. Con el nacimiento de la etnobotánica se consolidó una tendencia universitaria que criticaba el abandono en que se encontraba la flora medicina] y el desinterés por el estudio de las prácticas populares y el uso de plantas medicinales. Impulsados por los hallazgos de China y bajo el auspicio de la Organización Mundial de la Salud, que creó en 1975 el Programa de Promoción y Desarrollo de las Medicinas Tradicionales, miles de jóvenes biólogos de Africa, Asia e Iberoamérica se lanzaron al rescate de las culturas médicas autóctonas.

Por su parte, en las universidades europeas y algunas norteamericanas surgieron grupos que estudian etnofarmacología, etnobotánica o etnoniedicina, bajo la consigna de devolver a la medicina occidental su vinculación con la naturaleza y su fundamento cultural. La investigación científica de las plantas medicinales en Occidente incorporó a su metodología el avance técnico que se había producido en el campo de la química (cromatografía de líquidos de alta resolución y sistemas (le separación y espectro in etría en línea), de la biología celular (cultivo biotecnológico de células vegetales y producción de compuestos en reactores) y de la biología molecular (determinación de receptores celulares y campos biodinámicos con sondas y marcadores).

En Alemania vuelve a revalorizarse clínicamente la manzanilla (Matricaria recutita), aplicándola también como antiinflamatorio y adaptógeno (así se califica el fármaco que provoca un aumento inespecífico de las defensas del organismo ante agentes estresantes). En Inglaterra se recupera la tisana de tanaceto (Tanacetum parthenium) para aliviar las migrañas y se descubre el modo de acción de sus lactonas sobre el mecanismo serotoninérgico que desencadena, desde las plaquetas, el ataque mígrañoso. Los polisacáridos de Echinacea purpurea resultan útiles, como se demostró clínicamente, para aumentar la capacidad inmunodefensiva frente a infecciones como el resfriado común y trastornos víricos. Hypericum perforatum se promueve como inhibidor de la monoaminooxidasa (MAO) con efectos antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos, si bien la acción de varios de sus principios activos es aún desconocida.

El extracto de Ginkgo biloba ha alcanzado una difusión mundial para el tratamiento de trastornos cerebrovasculares, depresión y enfermedad de Alzheimer; se elabora y dosifica a partir de la concentración de un conjunto de flavonoides. Desde el Tercer Mundo, surge Psidium guajava, la popular guayaba en uso desde épocas prehispánicas, como medicamento para controlar la diarrea y la colitis nerviosa, mientras la uña gato (Ononis spinosa) cobra fama medicamento antirreumático. Sin ei bargo, y a pesar de los avances las técnicas de extracción, separación técnicas cromatográficas) e instrumentacíón analítica y espectroscópica sabemos todavía muy poco sobre metabolismo secundario de la mayoría de las especies vegetales superiores, sobre todo de las de las floras de la pluviselva tropical.

La biotecnología ha entrado ya el dominio de las plantas medicinales. Y así se han ensayado los trasplantes de células vegetales en organismos animales con el fin de lograr que aquéllas ejerzan su acción curativa en éstos. Los trasplantes entre reinos, han mostrado que las células vegetales podrían funcionar como "biobombas", segregando compuestos activos en el torrente sanguíneo o en los órganos diana de un animal. Células de plantas medicinales, preparadas in vitro e injertadas luego en un animal de laboratorio, permanecen metabólicamente viables durante meses en el cuerpo de un animal. Además, según hemos demostrado en mi laboratorio del Instituto Mexicano del Seguro Social, la respuesta inmunitaria del huésped no impide la, supervivencia y adaptación del tejido vegetal.

El mercado de los fitofármacos há llegado para quedarse por largo tiempo ¿Es un regreso a las plantas medicinales? Para algunos pueblos sí, para otros no. Para la ciencia médica, definitivarnente no. El abordaje de la investigación de plantas medicinales se modificó en la medida en que el progreso de la técnica permitió otros accesos para construir nuevos paradigmas.