sábado, 21 de junio de 2008

Depresión. Enfoque biológico

Neurobiología de la Depresión
Charles B. Nemeroff
en Temas 22, Investigación y Ciencia, dic. 2000.
pp 28 a 35
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Presentación: Las continuadas investigaciones sobre sus bases biológicas ofrecen planteamientos prometedores para el futuro de esta grave enfermedad

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En Visible oscuridad, libro autobiográfico, recuerda el novelista William Styron con trazos escalofriantes el estado de su mente durante una fase de depresión:

"El psiquiatra me preguntó entonces si
tenía tendencias suicidas. A
regañadientes, le contesté que sí. No
entré en detalles; me pareció que era
superfluo. Así, no le conté que muchas
cosas de la casa se habían convertido en
instrumentos potenciales de mi propia
destrucción: en las vigas del ático (y en
un par de árboles del jardín) veía el poste
donde colgarme; en el garaje, el lugar
para inhalar óxido de carbono; en la
bañera, donde desangrarme por las venas
cortadas. Los cuchillos alineados en el
mueble de la cocina señalaban un solo
camino. Me atraía con intensidad la
muerte por infarto, que me liberaría de
tomar una decisión. Había incluso
acariciado la idea de buscarme una
pulmonía paseándome por el bosque en
mangas de camisa un día lluvioso y crudo
de invierno. Tampoco había descartado
un accidente, lanzándome bajo las ruedas
de un camión... Entre fantasías de tan
espeluznante jaez -que escandalizarían a
cualquier persona normal- se debate la
mente de quien sufre una depresión
profunda, con algún paralelo quizá con
los obsesos sexuales y su imaginación
lasciva irrefrenable."

Del pasaje se desprende que la depresión clínica difiere por completo de la sensación de tristeza que a veces nos invade y del dolor que produce la muerte de un ser querido. Es mucho más extenuante y peligrosa. Esa tristeza profunda va además acompañada de diversos síntomas. Hay personas que experimentan sentimientos de culpabilidad o de inutilidad junto a las ideas suicidas. A menudo la mente se queda en blanco, con dificultad para pensar y para recordar, perdiéndose interés por lo que se hace.

Amén de sensaciones de ansiedad y de falta de energía vital características, cuesta comer o dormir, cuando no se cae en el extremo opuesto de comida y descanso excesivos.

Se debate a veces si una experiencia negativa contra el propio yo, los pensamientos de autocensura o ciertos procesos biológicos pueden desembocar en una depresión. Puesto que la mente necesita del cerebro, los datos señalan que, al margen de los mecanismos desencadenantes, en los últimos tramos que llevan a la depresión han de intervenir cambios bioquímicos de dicho órgano. Son estos cambios los que en última instancia explican esa tristeza profunda y otros rasgos distintivos de la depresión. El alcance de estas alteraciones sigue siendo objeto de estudio. Pero sólo en los últimos años se ha progresado en su identificación.

Por decirlo de una manera gráfica, quienes se esfuerzan por desenredar la madeja de la neurobiología de la depresión vienen a ser investigadores ciegos que, tras palpar una misteriosa criatura, pretenden luego armonizar sus deducciones. Podría ocurrir que todas ellas acabasen entrecruzándose. Las irregularidades bioquímicas que destacan en algunos depresivos no son las notorias en otros. La acumulación extraordinaria de datos está generando confianza en que los determinantes biológicos de la depresión terminarán por manifestarse; con ello se abrirá el camino para mejorar los métodos de diagnóstico, de tratamiento y de prevención de la enfermedad.


Los investigadores se esfuerzan por distinguir los rasgos que varían de un enfermo deprimido a otro. La actividad disminuida de un neurotransmisor específico (la molécula portadora de la señal entre células nerviosas) podría ser, quizá, clave en una persona, mientras que, en otra, podría tener mayor peso la hiperactividad de un sistema hormonal (las hormonas circulan por la sangre y pueden actuar lejos del lugar donde se segregan).

Junto a ese objetivo, hemos de citar otro a él vinculado: descubrir marcadores biológicos, sencillos y dotados de capacidad para indicar qué perfil encaja en un paciente determinado; esos marcadores podrían consistir, por ejemplo, en un incremento (o disminución) del nivel de ciertos metabolitos en la sangre, o ser cambios operados en áreas perceptibles del cerebro.

Con los resultados de tales análisis, el psiquiatra podría, en teoría, prescribir la medicación adecuada para la anomalía biológica de su paciente, ni más ni menos que el médico de cabecera cuando, tras realizar las pruebas pertinentes para detectar el estreptococo en un individuo aquejado de dolor de garganta, receta el antibiótico oportuno. Los psiquiatras han de elegir la medicación antidepresiva apoyados en su buen ojo o en métodos de ensayo y error, una situación ésta que puede dejar inerme durante semanas o meses a un paciente con ideas suicidas antes de dar con el fármaco adecuado. (A menudo se necesita también la psicoterapia, que no basta por sí sola, sobre todo si la depresión reviste carácter grave.)

La mejora de los tratamientos importa mucho. Aunque los antidepresivos ejercen ahora menos efectos secundarios que antes y resultan de notable ayuda en muchos casos, la depresión sigue causando grandes sufrimientos, pérdida de vidas y decaimiento general.


Imágen: 1. ANCIANO CON LA CABEZA ENTRE las manos, boceto de Vincent van Gogh de 1882. Guarda estrecha semejanza con el cuadro Anciano hundido en la tristeza que el artista pintó en 1889. La imagen podría reflejar la depresión que el propio van Gogh arrastró a lo largo de su vida y le llevó al suicidio en 1890.

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Se halla muy extendida. Entre el 5 y el 12 por ciento de los hombres y el 10 y el 12 por ciento de las mujeres de los países industrializados sufrirán algún episodio depresivo importante en su vida. En torno a la mitad de ellos sufrirán depresiones en más de una ocasión y hasta un 10 por ciento (alrededor del 1,0 al 1,5 por ciento de la población) experimentarán fases maníacas además de las depresivas, lo que se conoce como enfermedad maniacodepresiva o alteración bipolar. Con la manía se pierden las ganas de dormir y llegan los delirios de grandeza, la hiperactividad y una propensión a adoptar comportamientos autodestructivos: promiscuidad sexual, gastos incontrolados o conducción temeraria.


Además del dolor y de la incapacitación que acarrea, la depresión representa también un peligro para la propia vida. Cada año se suicida un 15 por ciento de las personas que sufren depresión o enfermedad bipolar. En 1996, según datos del Centro Norteamericano para el Control y Prevención de las Enfermedades, el suicidio aparecía en ese país en el noveno lugar entre las causas de muerte (ligeramente por detrás del sida), lo que representó un total de 30.862 personas. Pero se supone que el número real es superior. El suicidio de muchas personas termina atribuyéndose a otros motivos para que las familias reciban la prima del seguro o eviten la vergüenza. Por no hablar de una parte importante de los accidentes de circulación.

Todo ello ocasiona gastos enormes. Ciñéndonos a los Estados Unidos, el monto de 1992 se elevó a un total de 43.000 millones de dólares, asociados en su mayor parte a incapacidades transitorias o definitivas. Cada vez hay más indicios de que el riesgo de infarto y de accidente cerebrovascular se incrementa con las depresiones severas. Disminuyen la duración y la calidad de vida de quienes además padecen cáncer.

Los especialistas en genética proporcionaron las pruebas iniciales sobre la existencia de componentes biológicos en la depresión de muchos pacientes. La depresión y la depresión maníaca aparecen con frecuencia en el círculo familiar. Hay probabilidad de que los parientes cercanos (hijos, hermanos y padres) de los afectados por la enfermedad depresiva o bipolar en sus formas graves padezcan la misma enfermedad, u otras afines, con una frecuencia mucho mayor que el resto de la población. Los estudios con gemelos idénticos (genéticamente indistinguibles) y no idénticos (cuyos genes no presentan un parecido mayor que el existente entre un par de hermanos nacidos en partos distintos) respaldan la tesis del componente hereditario. La presencia de depresión maníaca en ambos hermanos menudea más en gemelos idénticos que en los no idénticos y la frecuencia aumenta cuando se trata únicamente de depresión.

Durante los últimos años se ha empeñado un notable esfuerzo en la identificación de los genes involucrados. Se muestran éstos todavía algo escurridizos, quizá porque en la predisposición a la depresión sean varios los genes implicados. Pudiera además suceder que la contribución de cada uno de ellos fuese pequeña, lo que representaría una dificultad añadida para su detección.

Los resultados provisionales de ciertas investigaciones entre la población amish, que tenía un amplio historial maniacodepresivo, indujeron a pensar en la posibilidad de que el cromosoma 11 contuviera uno o mas genes que confiriesen vulnerabilidad para la enfermedad bipolar. Pero esa idea no ha podido substanciarse. Un gen ubicado a lo largo del cromosoma X podría desempeñar algún papel en ciertos pacientes, pero la conexión no parece tan evidente en la mayoría de los afectados por ese mal. Se ha propuesto que diversas regiones del cromosoma 18 y un sitio del cromosoma 21 podrían tener que ver con la susceptibilidad a la enfermedad bipolar, aunque estos extremos están aún pendientes de confirmación.

Mientras la genética continúa investigando, la neuroquímica sigue su propio paso. Aquí el dominio de estudio son los neurotransmisores. Muchos casos de depresión tienen su origen, al parecer, en alteraciones de circuitos cerebrales que transmiten señales a través de monoaminas, neurotransmisores que poseen un grupo funcional amino. Pese a abarcar entre sus moléculas, derivadas todas ellas de aminoácidos, la serotonina, la noradrenalina y la dopamina, no se dispone de datos suficientes más que sobre la noradrenalina y la serotonina.

Las monoaminas se relacionaron con la depresión en los años cincuenta. Descubrióse entonces que un 15 por ciento de los pacientes hipertensos a los que se recetaba reserpina mostraban una grave depresión. Coincidió con que el medicamento provocaba una caída de monoaminas. Casi simultáneamente se observó que otro fármaco indicado para el tratamiento de la tuberculosis levantaba el ánimo de los pacientes deprimidos. La investigación reveló que este agente inhibía la degradación neuronal de las monoaminas por la enzima monoaminooxidasa; se supuso que aliviaba la depresión al bloquear la degradación de las monoaminas, que permanecerían activas en los circuitos cerebrales. Consideradas en su globalidad, de tales observaciones se desprendía que la caída del nivel de monoaminas en el cerebro podría originar una depresión. Surcando en esa línea, se desarrollaron inhibidores de monoaminooxidasas, que se convertirían en la primera clase de medicamentos antidepresivos disponible.

De entre las distintas monoaminas, ¿cuáles son las que desempeñan un papel principal en la depresión? Joseph J. Schildkraut apostó por la noradrenalina en los años sesenta con su hipótesis del papel de las "catecolaminas" en las alteraciones del estado de ánimo. Propuso que la depresión nacía de una carencia de noradrenalina (que es también una catecolamina) en determinados circuitos cerebrales, mientras que el estado maníaco tenía que ver con un exceso de ella. La teoría se ha ido refinando con el tiempo. Se admite que los aumentos y los descensos de noradrenalina no llevan aparejado en todos los individuos un cambio en el estado de ánimo. Pero el nexo propuesto, depleción de noradrenalina y depresión, ha recibido ya abundante apoyo experimental. Estos circuitos, que arrancan del troncoencéfalo, en particular del locus coeruleus, se proyectan en el sistema límbico: un grupo de zonas corticales y subcorticales que desempeñan una función significativa en la regulación de las emociones.


Para entender las pruebas que vinculan la noradrenalina con otras monoaminas, conviene saber cómo funcionan dichos neurotransmisores. La zona de contacto entre dos neuronas se denomina sinapsis. Las monoaminas, igual que el resto de los neurotransmisores, pasan de una neurona (la célula presináptica) a otra (célula postsináptica) a través de una pequeña hendidura (hendidura sináptica). Este tipo de conexión provoca una serie de cambios intracelulares que estimulan o inhiben el disparo de la célula postsináptica. El efecto de los neurotransmisores depende en gran parte de la naturaleza y de la concentración de sus receptores en la célula postsináptica. Los receptores de serotonina, por ejemplo, aparecen bajo la forma de 13 o más subtipos que pueden variar en su sensibilidad a la serotonina y en los efectos que producen.

La intensidad de la señal depende también de la cantidad de neurotransmisor liberado Y del tiempo que permanezca en la hendidura sináptica. Ambas condiciones se hallan relacionadas al menos con dos tipos de moléculas que se encuentran en la superficie de la célula que las libera y que corresponden a los llamados autorreceptores y transportadores. Cuando un autorreceptor se une a moléculas de un neurotransmisor en la sinapsis, los receptores indican a la célula que modere su frecuencia de disparos y, por ende, su liberación de transmisor. Los transportadores bombean físicamente moléculas de neurotransmisores desde la hendidura sináptica a la célula presináptica, un proceso que recibe el nombre de recaptación. La monoaminooxidasa del interior de las células afecta también a los niveles de neurotransmisores, mediante la degradación de monoaminas, reduciendo de este modo el número de moléculas disponibles para su liberación.

Entre los datos que relacionan los bajos niveles de noradrenalina en la sinapsis con la depresión hay uno que se repite: los marcadores indirectos de niveles de noradrenalina en el cerebro niveles de sus metabolitos o productos secundarios en material más accesible (líquido cerebroespinal, orina) suelen ser bajos en los individuos deprimidos. En los estudios postmórten se pone de manifiesto un aumento de la densidad de receptores de la noradrenalina en la corteza de suicidas por depresión.

Quienes no estén familiarizados con la aparición de receptores en la superficie celular podrían atribuir ese incremento de receptores a un contacto mayor entre la noradrenalina y sus receptores y a una transmisión de señales más intensa. Pero tal incremento es lo que cabría esperar si las concentraciones de noradrenalina en las sinapsis fueran anormalmente bajas. Cuando la concentración sináptica de transmisores se reduce por debajo de lo normal, las células postsinápticas suelen multiplicar el número de receptores en un intento compensador de captar cualquier señal emitida.

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2. LAS AREAS CEREBRALES relacionadas con el estado de ánimo y con otras funciones que suelen alterarse en las personas deprimidas -tales como el sueño, la libido y la memoria- aparecen resaltadas. Con la excepción de la hipófisis, se integran en el sistema límbico; todas reciben señales de neuronas que segregan serotonina, noradrenalina o ambas. Una caída de la actividad de los circuitos que utilizan serotonina o noradrenalina favorece la depresión. Se indican algunas de las vías de la serotonina (flechas). Las células productoras de noradrenalina se proyectan desde el locas coeruleus.

Un descubrimiento reciente en pro de la hipótesis de la noradrenalina lo tenemos en los nuevos medicamentos que bloquean selectivamente la recaptación de noradrenalina; de ese modo elevan el nivel de noradrenalina en las sinapsis. Son antidepresivos eficaces para muchas personas. La reboxetina es un antidepresivo que se vende ya en algunos países.


Las pruebas que relacionan la noradrenalina con la depresión son sólidas y aumentan continuamente. Ello no obsta para que la serotonina se haya convertido en la molécula de moda gracias al éxito terapéutico del Prozac y a los antidepresivos afines que modifican los niveles de serotonina. Pero la investigación sobre el papel de la serotonina en los trastornos anímicos se remonta a casi medio siglo, cuando los grupos encabezados por Arthur J. Prange, Jr. y Alec Coppen propusieron la hipótesis permisiva. De acuerdo con ella, la depleción sináptica de serotonina constituía un agente causal de la depresión, que operaba mediante el fomento o la permisión de la caída de los niveles de noradrenalina.

Un fallo de los circuitos que utilizan serotonina podría en efecto amortiguar la señal de la noradrenalina. Las neuronas productoras de serotonina se proyectan desde los núcleos del rafe, en el troncoencéfalo, hacia neuronas de diversas regiones del sistema nervioso central, incluidas las que segregan noradrenalina y las que regulan su liberación. La depleción de serotonina podría promover la depresión al afectar también a otros tipos de neuronas. Las células productoras de serotonina se extienden hacia muchas regiones del cerebro que intervienen, así se cree, en la sintomatología depresiva: la amígdala (zona implicada en las emociones), el hipotálamo (involucrado en el apetito, la libido y el sueño) y las áreas corticales que participan en la cognición y en otros procesos superiores.

Entre las pruebas de la relación entre depresión y niveles bajos de serotonina recordaremos la obtenida en el líquido raquídeo de pacientes deprimidos y especialmente de suicidas; ese fluido contiene cantidades reducidas de uno de los principales productos de la degradación de la serotonina, señal de que los niveles de serotonina cerebral son también bajos. Los niveles de una molécula de superficie, clave para las células liberadoras de serotonina en el cerebro, son también inferiores en los pacientes deprimidos que en los sujetos sanos, lo que implica que ha mermado el número de células serotonérgicas. Más aún, la densidad de al menos una de las formas del receptor de serotonina -el tipo 2- es mayor en el tejido cerebral obtenido en la necropsia de pacientes deprimidos. Igual que sucedía con los receptores de noradrenalina, esa elevación reguladora evoca una suerte de compensación ante la caída de serotonina en la hendidura sináptica.

Agréguese a lo anterior la notable eficacia terapéutica mostrada por sustancias bloqueantes de transportadores presinápticos, que impiden la recaptación de serotonina de la hendidura sináptica. A finales de los años cincuenta, y aunque entonces se desconocía su mecanismo de acción, los antidepresivos tricíclicos (que deben su nombre a la presencia de tres anillos en su molécula) pasaron a engrosar los inhibidores de la monoaminooxidasa en los estantes de las farmacias. Andando el tiempo se observó su múltiple acción en el cerebro; entre otras cosas frenaba la recaptación de serotonina, con la consiguiente elevación de los niveles de serotonina sináptica.

Los investigadores vieron en el segundo efecto la razón de su acción antidepresiva. No se pudo confirmar hasta la introducción del Prozac y de otros fármacos (Paxil, Zoloft y Luvox), capaces de bloquear a los transportadores responsables de la recaptación de la serotonina sin afectar a otras monoaminas del cerebro. Estos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) han terminado por revolucionar el tratamiento de la depresión, merced a su eficacia y a la levedad de sus efectos secundarios. Effexor y otros antidepresivos de última generación bloquean la recaptación de la serotonina y de la noradrenalina.

----Imágen de la serotonina----------------------------
(Texto de la imágen) 3. LA SEROTONINA (esferas rojas) segregada por una célula presináptica se une a receptores (matices de verde) sobre una célula postsináptica; insta la excitación de ésta o su inactivación. La respuesta de la célula viene condicionada por la concentración de serotonina en la hendidura y por los tipos de receptores, de los que hay al menos un número de trece. Los niveles de serotonina de las sinapsis se reducen en presencia de dos tipos de moléculas presinápticas: los autorreceptores (naranja) y los transportadores de recaptación (amarillo). Los autorreceptores ordenan la suspensión de la producción celular de serotonina; los transportadores absorben el neurotransmisor. Varios antidepresivos, incluidos el Prozac y el Paxil, aumentan la concentración de serotonina en la sinapsis al inhibir la recaptación.
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La investigación sobre la serotonina ha aportado nuevos criterios para desentrañar la susceptibilidad al infarto y a los accidentes cerebrales que evidencian los deprimidos. La activación y la acumulación de plaquetas promueven la formación de trombos que obstruyen los vasos e impiden el flujo sanguíneo hacia el corazón y el cerebro, con el daño consiguiente para ambos órganos. Por lo observado en varios trabajos de laboratorio, el nuestro incluido, las plaquetas de enfermos deprimidos se muestran muy sensibles a las señales de activación, sin excluir las emitidas por la serotonina, que intensifica la reactividad plaquetaria ante otros estímulos químicos más potentes. Las plaquetas de los enfermos deprimidos presentan además un número menor de transportadores responsables de la recaptación de la serotonina. Comparadas con las de los individuos sanos, las de los pacientes deprimidos podrían hallarse menos capacitadas para absorber la serotonina de su entorno y frenar la exposición a las señales de activación plaquetaria.

El mal funcionamiento de los circuitos de serotonina y de noradrenalina, o de ambos, es lo que favorece la depresión de muchas personas. Según otras investigaciones, no menos rigurosas, la depresión revela la desregulación de los circuitos cerebrales encargados de supervisar las actividades de ciertas hormonas. Hace tiempo que se conocen desarreglos hormonales en los pacientes deprimidos.

El hipotálamo ocupa un lugar preeminente en la jerarquía de los sistemas reguladores de la secreción hormonal. Sintetiza y libera péptidos (pequeñas cadenas de aminoácidos) que actúan sobre la hipófisis, en la base del cerebro, estimulando o inhibiendo la liberación hipofisaria de diversas hormonas a la sangre. Estas hormonas -la del crecimiento, la estimuladora del tiroides y la adrenocorticotropa (ACTH)- regulan la secreción de otras hormonas por parte de sus glándulas diana. Además de funcionar fuera del sistema nervioso, las hormonas liberadas en respuesta a las hipofisarias ejercen también una función de retroinhibición sobre la hipófisis y el hipotálamo. Allí liberan señales inhibidoras que evitan una síntesis derrochadora.

En numerosas ocasiones se ha comprobado que los pacientes deprimidos presentan una respuesta torpe ante diversas substancias que estimulan la liberación de la hormona del crecimiento. También reaccionan de forma aberrante ante la substancia hipotalámica que induce la secreción de la hormona estimuladora del tiroides por la hipófisis. Una causa común de la falta de respuesta a los antidepresivos es la existencia de una insuficiencia tiroidea no diagnosticada.

Se trata de una serie de descubrimientos harto sorprendentes. Con todo, los datos más sólidos apuntan hacia la alteración del eje hipotálamohipófisis-adrenal (HHA), que es el sistema que organiza la respuesta ante la tensión. Cuando se detecta una amenaza contra el bienestar físico o psíquico, el hipotálamo intensifica la síntesis del factor liberador de corticotropina (CRF), que induce la secreción hipofisaria de ACTH. Esta molécula le indica a la glándula adrenal que libere cortisol. La suma de esos cambios prepara al organismo para la lucha o para la huida; interrumpe, pues, las actividades que distraigan de cuanto no se ordene a la autoprotección. El cortisol refuerza así la distribución de combustible para los músculos; el CRF apaga la sensación de hambre y el apetito sexual y eleva el estado de alerta. Una activación crónica del eje HHA, sin embargo, sería patológica y serviría de base, según parece, a la depresión.


A finales de los años sesenta y comienzos de los setenta se advirtió la existencia de una mayor actividad del eje HHA entre los pacientes deprimidos no sometidos a medicación, reflejada por el aumento de los niveles de cortisol en la orina, la sangre y líquido cefalorraquídeo, así como por otros indicadores. Un aluvión de trabajos posteriores confirmarían que muchos pacientes deprimidos -sobre todo los más graves- presentan una hiperactividad del eje HHA. Observación reiterada una y otra vez en la investigación psiquiátrica.

Estudios más pormenorizados del fenómeno han encontrado alteraciones en todos los niveles del eje HHA de pacientes deprimidos. Lo mismo la glándula adrenal que la hipófisis han aumentado su tamaño; aquélla, además, segrega abundante cortisol. Pero muchos investigadores, entre ellos nosotros, atribuyen a las alteraciones de las neuronas productoras de CRF la hiperactividad del eje HHA y la instauración de los síntomas depresivos.

De forma muy señalada se evidencian en los deprimidos unas concentraciones de CRF en el líquido cefalorraquídeo más altas que en los sujetos normales o en los pacientes de otras afecciones psiquiátricas. El incremento de los niveles de CRF mengua con el tratamiento mediante antidepresivos y mediante una terapia electroconvulsiva eficaz. Más aún, el examen del tejido cerebral procedente de necropsias revela un aumento del número de neuronas productoras de CRF en el hipotálamo y una mayor expresión del gen del CRF (lo que resulta en una síntesis elevada de CRF) en los pacientes deprimidos. La aportación de CRF al cerebro de animales de laboratorio insta también un comportamiento arquetípico del deprimido: insomnio, falta de apetito, descenso de la libido y ansiedad.


--------imágen del Sistema Hormonal--------------------
(Texto que acompaña la imágen) 4. SISTEMA HORMONAL llamado eje hipotálamo-hipófisis-adrenal. Se activa (flechas ininterrumpidas del diagrama) en respuesta a las tensiones. De acuerdo con datos cada vez más abundantes, la hiperactividad crónica del eje, y sobre todo la producción exagerada del factor liberador de corticotropina (CRF), favorece la depresión. Se ha comprobado que la inoculación de CRIP en el cerebro de los animales de laboratorio produce síntomas (arriba) semejantes a los que se presentan en los individuos deprimidos.

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-------Recuadro pág.33---------------------------------
Efectos de la aplicación de CRIF al cerebro en los animales

DISMINUCION AUMENTO
* Apetito * Actividad desbordante en el entorno familiar
* Sueño *Inhibición en un entorno no familiar
* Actividad reproductora
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Los neurólogos no saben cómo ensamblar las contribuciones de la genética y de la bioquímica de monoaminas y de hormonas, si es que van siempre de la mano. Con los datos disponibles puede esbozarse un cuadro parcial: los individuos de infancia traumática serán los deprimidos de mañana. A esta hipótesis la llamo modelo diátesis-estrés de las alteraciones del ánimo, para dar fe de las interrelaciones entre experiencia (estrés) y predisposición innata (diátesis).

La observación del carácter familiar de la depresión denota que ciertos rasgos genéticos de las familias interesadas facilitan la depresión. Según cabe suponer, los condicionamientos genéticos rebajan directa o indirectamente los niveles de monoaminas de las sinapsis o incrementan la reactividad del eje HHA ante el estrés. El umbral genético no tiene por qué ser tan bajo que promueva la depresión si no median tensiones serias; pero muy bien podría situarse en un nivel mucho más bajo de haberse vivido experiencias negativas desde muy pronto.

Para nosotros, los malos tratos, los abusos y el abandono infantil no sólo activan la respuesta ante las tensiones, sino que inducen además una hiperactividad de las neuronas portadoras de CRF, que responden ante el estrés y se sobreexcitan en los deprimidos. Si la hiperactividad neuronal del niño persistiese en el adulto, estas células hipersensibles reaccionarían enérgicamente incluso ante situaciones de moderada tensión. Este efecto, al producirse en personas predispuestas por su propia naturaleza para la depresión, podría desencadenar las respuestas neuroendocrinas y de comportamiento características del trastorno que nos ocupa.

Para someter a prueba la hipótesis diátesis-estrés, realizamos una serie de experimentos en los que se privó de ciertas atenciones a ratas recién nacidas. Se las separó de sus madres durante breves períodos entre los días 10 y 21 de vida, antes de permitir que viviesen, una vez terminada la lactancia, dentro de una colonia de ratas control. Al llegar a la edad adulta, las ratas privadas de cuidados mostraron claros signos de cambios en las neuronas portadoras de CRF, todos ellos en la dirección observada en los pacientes deprimidos: incremento en la secreción de ACTH inducida por estrés y elevación de las concentraciones de CRIP en diversas áreas del cerebro. Eran altos también los niveles de corticosterona (el cortisol de la rata). De esas observaciones se desprende que en las ratas privadas del cuidado materno se incremento la expresión del gen CRIP con la consiguiente elevación de la producción de CRF, un efecto luego confirmado por Paul M. Plotsky.

En ciertas regiones del cerebro de las ratas privadas de cuidado materno hemos percibido una mayor densidad de receptores de CRF. El incremento de receptores suele reflejar la búsqueda de una compensación ante el descenso de la substancia que actúa sobre el receptor. En este caso, sin embargo, la mayor densidad del receptor no contrapesaba un descenso de CRF, sino que acontecía a pesar del aumento de éste, vale decir, la peor de todas las posibilidades. Una concentración permanentemente alta de un receptor tendería a potenciar la acción del CRF, redoblando, en consecuencia y de forma permanente, los efectos inductores de depresión ejercidos por el CRF y el estrés.

Plotsky ha dado con un descubrimiento inicial de enorme interés. Ha observado que el tratamiento con Paxil, inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, devolvía la concentración de CRIP a sus niveles de normalidad, compensaba cualquier incremento en el número o sensibilidad de los receptores (reflejada en la producción normal de corticosterona por el componente inferior del eje) y equilibraba el comportamiento (las ratas se tornaban menos asustadizas).

Ignoramos la razón por la que la recaptación de serotonina habría de normalizar el eje HHA. Lo que no obsta para que reconozcamos que, en virtud de esa observación, la recaptación de serotonina adquiere sumo interés en los deprimidos con una infancia traumática. Plotsky añade que todas las anomalías del eje HHA y de los niveles de CRF reaparecen al interrumpirse el tratamiento, algo que hace pensar, por analogía, que la terapia medicamentosa debe continuarse para evitar recidivas.


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RECUADRO PÁG.34-35

Depresión y nuevas técnicas de formación de imágenes

Gracias a los avances de la formación de imágenes durante los últimos decenios puede verse lo que acontece en el interior de¡ cerebro y completar así otros métodos seguidos para la identificación de las anomalías neurobiológicas que están en la base de la depresión. Estas técnicas permiten descubrir la presencia de marcadores de susceptibilidad anatómicos y funcionales.

Con la técnica de formación de imágenes mediante resonancia magnética se han logrado descubrimientos sorprendentes, aunque sus implicaciones prácticas no estén siempre claras. Las imágenes de la substancia blanca subcortical de los pacientes maniacodepresivos (con enfermedad bipolar), sobre todo en el caso de personas de edad, revelan un gran número de manchas brillantes en regiones cerebrales que se sabe relacionadas con el estado de ánimo (ganglios basales, tálamo y troncoencéfalo). Las "hiperintensidades" revelan a menudo una pérdida neuronal, aunque se ignora de qué tipos puedan ser las neuronas deficitarias.

El volumen de diversas estructuras cerebrales aparece también menguado en pacientes que sufren largos períodos de depresión. Recordaremos el hipocampo, parte del sistema límbico (un conjunto de estructuras implicadas en las emociones y los recuerdos) Por ejemplo en un estudio de mujeres adultas cuya depresión se encontraba en remisión, el hipocampo era menor que en otras mujeres de la misma edad. La observación se corresponde con lo observado en animales, donde una secreción excesiva de cortisol (lo que ocurre en muchos individuos deprimidos) elimina células del hipocampo. Se ignora si la pérdida neuronal en el hipocampo y en otras regiones favorece la depresión, pero es razonable suponer que entre las neuronas afectadas podrían contarse las que responden a la serotonina o a la noradrenalina. La disminución de estas moléculas indicadoras, o neurotransmisores, interviene en la aparición de la depresión en muchos casos.

----imágen derecha del recuadro------------------------
(Texto que acompaña la imágen) CORTES DE UN BARRIDO CON PET del cerebro de un paciente que pasaba cíclicamente de la depresión (hilera superior) a la euforia (en el medio) y de nuevo al estado depresivo (abajo). Dichos cortes revelan diferentes patrones de actividad en los dos estados. Los niveles de actividad se indican por una gama de colores que va del azul (bajo) al amarillo y el rojo (alto), pasando por el verde.
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Los estudios fundados en las técnicas de formación de imágenes que exploran la función cerebral -especialmente en zonas activas (excitadas) mientras el sujeto está en reposo u ocupado en alguna tarea- han aportado nuevos puntos de vista. La tomografía de emisión de positrones (PET) aplicada a sujetos deprimidos pone de manifiesto, por ejemplo, la existencia de patrones de actividad peculiares en varias áreas límbicas y corticales del cerebro. En cierto paciente que sufría cambios cíclicos cortos entre depresión y manía en el curso de pocos días, el patrón de activación global variaba drásticamente de un estado a otro. El trabajo en cuestión aportó claves valiosas sobre las zonas que intervenían predominantemente en uno u otro estado. El análisis tomográfico da a entender que la intensificación de actividad en una región de¡ sistema límbico -la amígdala M hemisferio izquierdo- podría ser un indicador de una notable vulnerabilidad a la depresión en el futuro.

Con la técnica de formación de imágenes funcionales se nos revelan las concentraciones de las moléculas diana correspondientes a los neurotransmisores; se puede así compararlas con las de otros sujetos en diversas zonas cerebrales. Se están preparando moléculas marcadoras que se unirán al transportador de recaptación de serotonina (que la elimina de las sinapsis) o que se enlazarán con algún tipo de receptor de serotonina; con su ensayo, se espera obtener una información valiosa sobre las zonas del cerebro que presentan una caída de actividad serotonínica en los enfermos deprimidos. Gracias a las imágenes funcionales se podrá determinar dónde ejercen sus efectos los distintos antidepresivos.

La batería de nuevas técnicas de formación de imágenes se está poniendo al servicio del estudio de la depresión, de sus causas y de su tratamiento. Lo que revelen revolucionará cuanto se sabe de las enfermedades que afectan al estado de ánimo. Y abrirá una nueva puerta a la esperanza de encontrar mejores tratamientos.

-----imágen recuadro, parte izquierda------------------
(Texto que acompaña a la imágen) HIPERACTIVIDAD de la corteza prefrontal y de la amígdala del hemisferio izquierdo de deprimidos, observable merced a la técnica PET. Algunos trabajos indican que la intensificación de la actividad de la amígdala pudiera revelar vulnerabilidad a la depresión.
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Los estudios de Bonnet con macacos, que en cuanto primates se asemejan más al hombre, dieron resultados parecidos. Durante los tres primeros meses, los recién nacidos y sus madres quedaban expuestos a tres condiciones de forrajeo: una de abundancia, otra de escasez y una tercera variable. La situación variable (en la que había alimento, aunque sin posibilidad de predicción) causaba bastante ansiedad en las madres, que llegaban hasta el extremo de despreocuparse por completo de la cría. En corroboración de lo previsto por nuestro modelo, los recién nacidos se mostraban menos activos en la condición de forrajeo variable, evitaban entonces cualquier relación con los otros monos Y se quedaban paralizados ante situaciones nuevas. Llegados al estado adulto mostraban también una concentración alta de CRF en el líquido cefalorraquídeo.

Los datos obtenidos con ratas y con monos plantean cuestiones profundas en los ámbitos de la clínica y de la política sanitaria. Sólo en los Estados Unidos de América se denunciaron en 1995 más de tres millones de casos de malos tratos a niños; en un millón de ellos, por lo menos, se demostró la veracidad de la denuncia. Si los efectos operados en el hombre se pareciesen a los establecidos en los animales, habríamos de admitir que los malos tratos o el abandono instan cambios permanentes en el cerebro en desarrollo, cambios que potencian la producción de CRF y la respuesta ante este factor, con lo que aumenta la vulnerabilidad a la depresión durante la vida entera.

Si tal conclusión fuese correcta, nos hallaríamos ante el reto científico de identificar, mediante técnicas inocuas y capaces de averiguar la actividad de las neuronas productoras de CRF o el número de receptores de CRF, a las personas maltratadas que corren riesgo de sufrir depresión. Ha de determinarse también si los antidepresivos, la psicoterapia y otros remedios ayudan a prevenir la depresión de los niños predispuestos. Queda igualmente por establecer si los adultos deprimidos que tengan un historial de malos tratos deben tomar antidepresivos toda la vida y si la medicación o la psicoterapia pueden devolver a la actividad normal las neuronas productoras de CRF del hombre.

El modelo de diátesis-estrés no explica todos los casos de depresión. No todo el que padece una depresión tuvo necesariamente una infancia de abandono o de malos tratos. Pero las personas con historias familiares de enfermedad y de infancias traumáticas presentan las mayores probabilidades. Las que no tengan una predisposición genética a la depresión (sin historia familiar, por tanto) podrían estar protegidas frente a las depresiones graves, incluso tras haber sufrido una infancia dura o experiencias traumatizantes en épocas posteriores de la vida. Y a la inversa, algunas personas que hayan heredado dicha predisposición padecerán depresión, aun cuando hayan disfrutado de una infancia feliz y de una vida posterior libre de traumas.


Diversos laboratorios farmacéuticos preparan agentes bloqueantes de los receptores de CRF para comprobar luego su eficacia antidepresiva. Se investiga otra clase prometedora de fármacos que activa los receptores específicos de serotonina; este tipo de agentes se hallaría destinado a ejercer poderosos efectos antidepresivos sin estimular a los receptores de las neuronas que no intervienen en la depresión. Conforme vaya progresando el conocimiento de los mecanismos neurobiológicos implicados, más eficaces serán los tratamientos prescritos y más exentos estarán de efectos secundarios indeseables.


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SINTOMATOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN GRAVE

La Asociación de Psiquiatría Americana considera que una persona tiene el síndrome de depresión clínica si muestra, por lo menos, cinco de los síntomas adjuntos, de forma ininterrumpida y a lo largo de un período de dos semanas. Los síntomas tienen que causar un pesar profundo o una alteración significativa de la actividad diaria y no estar, relacionados con la toma de medicamentos, el consumo de drogas, la existencia de enfermedades (patologías de¡ tiroides) o la pérdida de seres queridos.

* Animo deprimido la mayor parte de¡ día (en el niño y adolescente, la irritabilidad puede significar un ánimo deprimido)
* Notable disminución del interés o gusto en todas o en la mayoría de las actividades diarias
* Aumento o una disminución desproporcionados de¡ apetito
* Insomnio o sueño excesivo
* Agitación (evidente por el modo de frotarse las manos) o lentitud en los movimientos
* Cansancio inexplicable o pérdida de energía
* Sentimientos de inutilidad o de culpabilidad
* Indecisión o capacidad disminuida para pensar o concentrarse
* Pensamientos recurrentes de muerte o de suicidio
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