domingo, 22 de junio de 2008

Nueva visión del cortex

Autor: Karl Zilles
Título: "Para un nuevo seccionado del córtex".
Editorial/Colec.: Mundo Científico (La Recherche) n? 173.
Lugar/Fecha/Pág.: Barcelona, Noviembre'96.

[Karl Zilles: dirige el Instituto de Investigación del Cerebro en la Universidad de Düsseldorf (Alemania).

[Presentación] Casi centenaria, la antigua división del córtex en 52 áreas está expirando. Será oportuno volver a efectuar otro seccionado que integre en un mismo atlas los criterios microscópicos, macroscópicos y funcionales?

La corteza cerebral está formada por centenares de áreas con estructuras y funciones distintas. El trazado de su mapa exige recurrir con urgencia a nuevos criterios.

Durante mucho tiempo, los estudios de la arquitectura del córtex se han basado en el análisis de los cambios microscópicos que tienen lugar en el tejido cerebral. Los famosos mapas de Brodmann datan de 1909 (fig 1) (véase la entrevista con Marc Jeannerod en este mismo número). Brodmann dividió el córtex humano y el de otros varios mamíferos según su citoarquitectura: (*) las áreas quedaron delimitadas según la distribución de las neuronas en el espesor del córtex. A esto siguieron estudios de "mieloarquitectura" que permitían visualizar también la distribución de la mielina (una vaina que envuelve las células nerviosas y aumenta la velocidad de propagación del influjo nervioso).

Brodmann fue un pionero y sus mapas siguen siendo utilizados por los investigadores de la ciencia neurológica. Sin embargo, adolecen de defectos metodológicos evidentes. Delimitar bajo el microscopio unas áreas según el comportamiento del tejido cortical es un ejercicio altamente subjetivo cuyo resultado depende en gran medida del observador. Además, la ausencia de un sistema de referencia espacial impide cualquier comparación directa entre los trabajos. Hay una falta realmente lamentable de datos sobre la variabilidad interindividual de la arquitectura del córtex cerebral (forma de las circunvoluciones, tamaños de las áreas corticales, microarquitectura). Por si fuera poco, el mapa de Brodmann no refleja nuestros conocimientos actuales sobre el córtex, tanto los que derivan de la imaginería funcional del hombre como los
que se han adquirido con estudios en primates. Por ejemplo, Brodmann no distinguía más que dos áreas en el córtex motor (áreas 4 y 6). Actualmente, se enumeran al menos cinco, y todas ellas intervienen en el control de los movimientos.

Evidentemente, la tomografía por emisión de positrones (TEP) y la imaginería funcional por resonancia magnética funcional (IRMf) constituyen unos poderosos instrumentos para analizar la heterogeneidad funcional del córtex. Pero estas técnicas localizan la fuente le señales macroscópicas (aumento del netabolismo o del flujo sanguíneo). Para establecer una relación con un área determinada a escala microscópica, hay que disponer de un mismo sistema de referencia espacial. Ahora bien, los únicos puntos indicadores visibles en la superficie del córtex, los sulcus y los gyrus no corresponden en absoluto a los límites de las áreas de Brodmann.

Todo resultaría más fácil si se dispusiera de un atlas estándar del cerebro que integrara los datos funcionales y los mapas macroscópicos y microscópicos. Solamente disponiendo de un atlas así sería posible ensayar una de las hipótesis más fascinantes de la ciencia neurológica: la relación entre heterogeneidad de estructura y heterogeneidad de función en la corteza cerebral. Junto con otros grupos europeos, entre ellos el de Per E. Roland, del Karolinska Institute, de Estocolmo, en 1994 iniciamos la elaboración de un atlas informatizado del cerebro humano. Otros están siendo elaborados en Europa y en Estados Unidos, pero únicamente el nuestro tiene en cuenta la arquitectura microscópica del córtex. Además, le añadimos un parámetro que, en la época de Brodmann, no pudo ser descrito: el reparto en el córtex de los receptores de los neuromediadores (**). Estas moléculas altamente especializadas están presentes en número variable en la superficie de las neuronas de la corteza y manifiestan diferencias locales de funcionamiento

Consideremos el córtex motor. ?Cuántas áreas contiene? La respuesta es ambigua. El mapa de Bormann muestra dos: el córtex motor primario (área 4) y el córtex premotor (área 6). En 1951, Perceval Bailey y Gerhardt von Bonin criticaron vivamente a Brodmann. Según ellos, bajo el microscopio únicamente se podía identificar una sola área homogénea sin contornos definidos. Luego, los estudios funcionales no dieron la razón ni a unos ni a otros, ya que tanto? en el animal como en el hombre se han identificado al menos cinco áreas motrices con funciones distintas.

?Era posible aportar mas elementos? Nuestra nueva cartografía tiene la ventaja de basarse en técnicas de análisis cuantitativas y, por tanto, objetivas. En cortes de cerebro (de cadáveres, después de digitalizar la imagen de alta resolución, determinamos para cada pixel de la imagen la superficie cubierta por los cuernos celulares * (índice de nivel de gris de GLI, Grey Level Index). Los pixels más oscuros indican una alta proporción de cuerpos celulares; los claros traducen una zona más dedicada a las conexiones. Luego, medimos de manera automática el índice GLI a lo largo de las líneas verticales que atraviesan el córtex. Con el análisis de decenas de millares de pixels en cada corte de córtex, se obtienen curvas de perfil. Este procedimiento permite, comparando las curvas de perfil a lo largo del córtex, definir objetivamente las fronteras entre áreas,

Resultado: se encuentra la frontera entre el área primaria 4 y el área premotriz 6 descubierta por Brodmann. Pero, una sorpresa: el área 4 no aparece ya como una zona homogénea, al revés de lo que afirmaban hasta ahora todos los estudios funcionales y estructurales. Nosotros pudimos identificar claramente una frontera entre su parte anterior (que denominamos área 4a) y su parte posterior (área 4p).

Este desconcertante resultado fue confirmado por el análisis químico de la distribución de los receptores de neuromediadores. Para estudiar su distribucición tanto regional como laminar (en el espesor del tejido cortical) en cortes de corteza cerebral, utilizamos la técnica de la autorradiografía cuantitativa in vitro. Su principio es el siguiente: los recepto-res son detectados en los cortes de corteza cerebral gracias a una sonda radiactiva cspecíficamente fijada (fig. 2). A continuación, se mide la distribución de los receptores de manera automática mediante un software de análisis de imagen, y se determinan, según el mismo método de análisis anterior, las fronteras entre áreas. Midiendo de este modo la densidad de receptores de varios neuromediadores, encontramos sistemáticamente la frontera entre el área 4a y el área 4p. ?Cuál es el significado funcional de esta división del córtex motor? El área motriz primaria es directamente responsable de la orden de los movimientos. Para saber más cosas, hay que conseguir superponer los mapas de citoarquitectura con las imágenes en IRM funcional obtenidas en varios sujetos durante la tarea motriz.

Nosotros tomamos como referencia un cerebro "medio" seleccionado entre más de 200 cerebros humanos, porque su forma se aproxima mas a la del resto de especímenes. También era necesario desarrollar instrumentos para colocar en este cerebro estándar, por una parte, los mapas de arquitectura microscópica y, por otra, los datos de imaginería funcional. Pero esto plantea dos problemas. En primer lugar, las imágenes cerebrales de cadáveres presentan distorsiones lineales y no lineales inevitables, relacionadas con la técnica de corte, que deben corregirse para poder transferir correctamente a los atlas las fronteras de las áreas. En segundo lugar, como cada cerebro es diferente del que reproduce el atlas, hay que "deformarlo" para hacerlo corresponder al cerebro estándar. Ambas operaciones fueron llevadas a cabo gracias a un mismo algoritmo que utiliza sistemas informáticos paralelos y que había sido desarrollado en el Brain Research Institute, de Düsseldorf. La precisión de este complejo procedimiento de deformación es excelente, inferior al voxel o volumen cerebral unitario que se detecta en IRM

Nuestros datos sobre el emplazamiento de las áreas motrices primarias 4a y 4p se basan en el análisis de cinco cerebros de cadáveres, pero pronto habremos analizado cuarenta. A partir de estos datos, elaboramos un mapa ?probabilista" que indica, en el cerebro estándar, la probabilidad de emplazamiento de las áreas motrices 4a v 4p (fig. 3). Luego, quedarán por colocar los datos funcionales en este mismo cerebro estándar.

¿Qué indica la imaginería cerebral funcional? Con Per Roland, ya hemos investigado diez sujetos durante dos tareas motrices diferentes. En la primera, la instrucción consiste en reconocer un objeto únicamente por el tacto, manipulándolo (tarea de discriminación táctil) . Simultáneamente, la actividad cerebral se detecta en TEP. Sin sorpresa, la manipulación del objeto activa. las áreas sensoriales del córtex. Pero lo más importante es que tan sólo se activa el área 4p (y no el área 4a) del córtex motor primario. Por el contrario, la segunda tarea, en la que los sujetos deben, simplemente, doblar los dedos, activa solamente el área 4p. Por consiguiente, las dos nuevas áreas motrices descubiertas por análisis microscópico del córtex tienen indudablemente funciones diferentes. El área 4p intervendría en movimientos provocados por un estimulo táctil, mientras que el área 4a lo haría en movimientos provocados por otras modalidades.

Nuestro atlas del cerebro humano permite, por tanto, analizar directamente el significado funcional de las áreas delimitadas por el criterio microscópico. Hemos iniciado un estudio sistemático de las otras áreas del córtex motor y del córtex visual. (8) Así pues, el atlas que hemos elaborado ofrece un instrumento inédito y potente para acometer el estudio de la relación entre estructura y función en la corteza cerebral humana.

K.Z.


(*) Citoarquitectura: La corteza cerebral no es homogénea: el ordenamiento y la geometría de sus neuronas varían de una región a otra. En todas parte su espesor está dividido en seis capas, de aspecto diferente bajo el microscopio. El análisis de la citoarquitectura (de cyto, célula) del tejido cortical permite distinguir varias decenas de áreas.

(**) Los neuromediadores: son los mensajes químicos que permiten la comunicación entre neuronas, a nivel de las sinapsis. En el cerebro hay decenas de neuromediadores diferentes. El neuromediador liberado en la sinapsis es captado por otra neurona gracias a sus receptores. Son moléculas situadas en la superficie de la neurona; cada una de ellas está especializada en la recepción de un sólo mediador.