viernes, 20 de junio de 2008

Mieloma múltiple

Guardia(1998) Jaime Guardia Massó, Josep Maria Grau Veciana y Alvar Net Castel "Medicina Interna Fundamental" Springer-Verlag Ibérica Barcelona, 1998 pp.1297
PAG. 439


MIELOMA MÚLTIPLE

//Este tema está precedido por el siguiente recuadro, que corresponde al título "*5.10.2 Disproteinemias: Grupo de procesos en los que existe una excesiva producción de una determinada immunoglobulina o bien de fragmentos (cadenas pesadas o cadenas ligeras) de immunoglobulinas"//

5.10.2.1 Mieloma múltiple

Excesiva producción de cadenas ligeras (Kappa o Lambda), que no se incorporan a la molécula de la immunoglobulina, así como, en la mayoría de los casos, de un esceso de moléculas de immunoglobulina que se detectan en el proteinograma como una banda monoclonal (M). El exceso de IgG se presenta en el 50% de los casos, de IgA en el 20%, de IgM en el 15%, de IgD en el 3% y el exceso de cadenas ligeras en el 12%. La proteinuria de Bence Jones hace referencia al exceso de cadenas ligeras eliminadas por la orina.

* La afectación renal del mieloma es un conjunto de procesos cuya manifestación más significativa es el llamado riñon del mieloma, junto con la disfunción tubular, la hipercalcemia, la hiperuricema y las infecciones de orina.

La afectación glomerular es poco significativa y casi siempre tiene que ver con la amiloidosis relacionada. Puede aparecer hasta en el 15% de los enfermos de mieloma. la manifestación funamental es la proteinuria, por lo general con síndrome nefrótico, y que es consecuencia del pdepósito de amiloide del tipo AL. Suele producir un progresivo deterioro de la función renal. Se ha descrito que el tratamiento quimioterápico para el mieloma puede tener un efecto favorable sobre la afectación amiloidótica.


#464

5.17.2.2 Alteraciones tubulointersticiales

5.17.2.2.1 Complicaciones renales del mieloma múltiple (MM)

/Recuadro/
Las desarrollan el 50% de los afectados por MM y a veces es la primera manifestación de la enfermedad, que cursa con anemia, dolores óseos, infecciones, hemorragias, etc. Las lesiones morfológicas típicas del llamado «riñón del mieloma» consisten en la formación de grandes cilindros tubulares por la precipitación de proteínas ligeras de Bence-Jones, rodeadas de células mononucleares, granulocitos y células gigantes multinucleadas.

Es frecuente la asociación de atrofia tubular y necrosis, con roturas de la MBT, edema intersticial y fibrosis. En la patogenia participan la obstrucción por precipitación intratubular de las proteínas del mieloma y la toxicidad tubular directa, asociada o no a diversos trastornos metabólicos (hipercalcemia, nefrocalcinosis, hiperuricemia. deshidratación, hiperviscosidad sanguínea, pH ácido de la orina), infecciones o utilización de tratamientos inadecuados (antiinflamatorios no esteroideos, aminoglucósidos, medios de contraste, etc.). La nefropatía intersticial puede presentarse de diversas formas: a) Proteinuria: Es en ocasiones el único dato inicial. Es típica en la mayoría de los pacientes con MM de cadenas ligeras. La presencia de albúmina y de globulinas asociadas en rango nefrótico sugiere la complicación del MM con amiloidosis renal. b) IRA: Aparece en el 7-10% de los pacientes en relación con los trastornos metabólicos o yatrogenia antes mencionada. c) IRC: Es la forma más frecuente de presentación y se da en el 25% de los pacientes, siendo frecuentemente irreversible en función de la duración y la presencia o no de agentes desencadenantes. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son poliuria, polidipsia, proteinuria e insuficiencia renal progresiva. La presencia de hematuria e hipertensión arterial es rara. d) Disfunción tubular: La toxicidad tubular proximal de las proteínas ligeras de Bence-Jones (sobre todo las Kappa) puede producir síndrome de Fanconi. Se han descrito también casos de acidosis tubular distal.

El tratamiento es el del MM, con quimioterapia precoz y dosis ajustadas al grado de función renal, prevención de la insuficiencia renal actuando sobre los factores desencadenantes o predisponentes y, en su caso, tratamiento sustitutivo. Es clave evitar las exploraciones con medios de contraste y las deshidrataciones, tratar la hipercalcemia (con expansión salina, furosemida, corticoides, difosfonatos, mitramicina: calcitonina y si es severa con hemodiálisis), no administrar fármacos nefrotóxicos, tratar la hiperuricemia (alopurinol), etc.


#800

1.11.1
GAMMAPATíAS MONOCLONALES
DE SIGNIFICADO INCIERTO
J. E San Miguel

11.11.1.1
Concepto de gammapatía nmonoclonal (GM)

/Recuadro/
» En el término gammapatías monoclonales (GM) se incluyen una serie de entidades derivadas de la proliferación de células plasmáticas, y que tienen en común la existencia de una inmunoglobulina monoclonal o componente monoclonal (CM) en suero y/o orina.

La monoclonalidad viene definida por la existencia de un solo tipo de cadena ligera (K o LAMBDA MINUSCULA), que se acompaña generalmente, aunque no siempre, de una sola cadena pesada (GAMMA MINUSCULA en el caso de la IgG, ALFA MINUSCULA para IgA, MU MINUSCULA para IgM, DELTA MINUSCULA para IgD y EPSILON MINUSCULA para IgE).

/NOTA: dado que con txt no se puede reproducir las letras griegas, he optado por reemplazarlas por su nombre. Carlos/


11.11.1.2 CLASIFICACIÓN E INCIDENCIA DE LAS GAMMAPATÍAS MONOCLONALES

El 1 % de las personas mayores de 50 años y el 3 % de las mayores de 70 años presentan GM. Sólo una minoría de estos enfermos ( 30%) tienen una neoplasia de estirpe linfoide B que justifique la aparicion de la Ig monoclonal, constituyendo estos casos las GM malignas. En el resto de los casos (70%), la detección del CM representa un hallazgo casual, ya sea en un sujeto sano o bien en el seno de una enfermedad en la que teóricamente no se produce proliferación de células plasmáticas -GM de significado incierto- (tabla 11.11.1).


11.11.1.3 GAMMAPATÍAS MONOCLONALES DE SIGNIFICADO INCIERTO (GMSI)

Las GMS1 agrupan a todas las situaciones en las que se detecta un CM en suero en ausencia de enfermedades subyacentes, como el mieloma múltiple, un síndrome linfoproliferativo-B maduro o una amiloidosis. En las GMSI, el CM sérico es pequeño (<3 g/dl), sin que exista, por lo general, CM urinario; la infiltración de células plasmáticas en médula ósea (M0) es <5%, y no hay osteólisis. Dado que algunos pacientes con GMSI evolucionan a GM maligna (~20%), el término GM benigna debe evitarse.

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tabla 11.11.1 CLASIFICACIÓN DE LAS GAMMAPATÍAS MONOCLONALES (GM)

Incidencia
GM de significado incierto (GMSI) 64%
GM malignas
Mieloma múltiple 18%
Linfomas 8%
Macroglobulinemia Waldenström 2%
Amiloidosis 7%
Crioglobulinemia 1 %

*Datos obtenidos de Kyle et al. sobre una serie de 800 casos de la
Clínica Mayo.*
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11.11.1.2 ENFERMEDADES ASOCIADAS A GMSI

Aunque muchos enfermos no tienen ninguna sintomatología y el CM supone un hallazgo casual, existe un amplio abanico de enfermedades asociadas a GNISI: enfermedades de origen inmune (artritis reumatoide, lupus erimatoso, polimiositis); neoplasias (tumores sólidos, leucemias, SMD); enfermedades dermatológicas (psoriasis, líquen mixedematoso, etc.); trasplante (medular, renal, hepático); SIDA; enfermedades neurológicas (esclerosis múltiple); enfermedades hepáticas (cirrosis, hepatitis).


11.11.1.5 Actitud clínica ante una GMSI

/Recuadro/

» La GMSI no requiere por sí misma ningún tratamiento; sin embargo, la posible evolución hacia una GM maligna obliga a una vigilancia cada 3 o 6 meses de] CM a través del proteinograma, que será el parámetro guía. Si se detecta incremento del CM deberá efectuarse un examen de MO y serie ósea para descartar la transformación en mieloma, macroglobulinemia, etc.


11.11.2 MIELOMA MULTIPLE
J. F San Miguel

11.11.2.1 Concepto

/Recuadro/

» El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia de células linfoides de estirpe B situadas en el último estadio madurativo -células plasmáticas- Junto a la infiltración elonal de médula ósea (MO) por células plasmáticas, los otros dos rasgos que constituyen la tríada diagnóstica de esta enfermedad son la presencia de inmunoglobulina monoclonal (CM) en suero y/o orina y lesiones osteolíticas. Aunque la evolución es muy variable, en conjunto tienen una mediana de supervivencia corta -de 2 a 3 años-


11.11.2.2 Epidemiología

El MM representa el 1 % de todas las neoplasias y el 10% de las hemopatías, con tres casos nuevos al año por cada 100.000 personas. Es una enfermedad del adulto (el 85% de los pacientes son mayores de 50 años).


11.11.2.3 Tipos de mieloma

Los mielomas se subdividen según el tipo de Ig monoclonal en: IgG (55% de los casos), IgA (30%) e IgD) (2%). El MM IgE es excepcional, y aunque se ha descrito algún caso de MM IgM esta paraproteína suele corresponder a la macroglobulinemia de Waldenström. Cuando la célula plasmática sólo segrega cadena ligera, se denomina MM Bence Jones (BJ) (10-15% de los casos) y, debido a su eliminación urinaria, se detecta en orina, A su vez, un MM IgG, IgA o IgD) puede tener,junto al CM sérico, proteinuria BJ asociada, motivada por un exceso de cadenas ligeras. Ocasionalmente (<1 %), el MM puede ser no secretor (ausencia de CM), a pesar de que en el citoplasma de las células plasmáticas se detecten Igs.


11.11.2.4 Patogenia

Los avances en genética molecular plantean nuevos interrogantes sobre la patogenia del MM. Al menos el 50% de los enfermos presentan anomalías citogenéticas, pero son inespecíficas. También se ha señalado la posible implicación de algunos oncogenes, como c-myc y N-Ras, aunque tampoco son específicos. Mas evidente es el papel de ciertas citocinas. La IL-6 estimula la proliferación de células plasmáticas; el TNF y la IL-1 beta serían responsables de las lesiones óseas.


11.11.2.5 Manifestaciones clínicas

Los rasgos clínicos más representativos del MM son el dolor óseo (70% de los casos), producido por lesiones óseas (osteoporosis, osteólisis, fracturas) y los síntomas constitucionales (astenia, pérdida de peso, etc.) debidos a la propia enfermedad neoplásica y al posible síndrome anémico. Las lesiones oseas pueden ocasionar a su vez hipercalcemia, con sus consiguientes manifestaciones clínicas. Una cuarta parte de los enfermos debutan con nefropatía de etiología múltiple (proteinuria, infiltración, etc.) -"riñón de mieloma"-, incidencia que se incrementa con la evolución de la enfermedad. El 20% de los pacientes tienen infecciones (pulmonares y urinarias) motivadas por el trastorno de la inmunidad humoral. Con menos frecuencia aparece clínica de compresión medular o radicular por un plasmocitoma, así como clínica derivada de una amiloidosis asociada. Cuando la paraproteinemia alcanza niveles muy elevados puede originar un síndrome de hiperviscosidad, aunque es más raro que en la macroglobulinemia de Waldenström. En la exploración física, además del dolor óseo a la presión, se detectan ocasionalmente plasmocitomas cutáneos (<5%), hepatomegalia (20%) y esplenomegalia (5%).


11.11.2.6 Hallazgos de laboratorio

El proteinograma pone de manifiesto la existencia de un CM en suero y/u orina, identificándose la Ig responsable del mismo por inmunoelectroforesis. Las restantes Igs estarán descendidas (hipogammaglobulinemia). La médula ósea presenta infiltración característica por células plasmáticas (fig. 11.11.1 ) con posible desplazamiento de las otras series que origina una anemia moderada (~10 g/dl) en el 25% de los casos; en cambio, no suele existir trombopenia (<100>l00 mm en la primera hora). Dos parámetros claves en el MM son la creatinina (>2 mg/dl en el 25% de los casos) y el calcio (>l1,5 mg/dl en el 30%). Recientemente han adquirido importancia por su valor pronóstico la determinación de B2 microglobulina, IL-6 y proteína C reactiva (PCR), siendo paralelos los niveles de estos dos últimos parámetros.


Imágen del cd-rom de Ferrer-Guardia
["C:\ARCHIV~1\ACDSYS~1\ACDSEE~1\ACDSEE.EXE" "C:\BD-I\MIELOM~1.JPG"]
Imágen de Guardia
["C:\ARCHIV~1\ACDSYS~1\ACDSEE~1\ACDSEE.EXE" "C:\BD-I\fig11_11_1Mieloma-21on.jpg"]


11.11.2.7 Criterios de diagnóstico y diagnóstico diferencial

El diagnóstico del MM se basa en los tres criterios enunciados en la definición de la enfermedad (CM, infiltración de células plasmáticas y lesiones óseas) y que se especifican en la tabla 11.11.2. Es importante no confundir un MM con una GMSI, ya que esta última no requiere tratamiento, caracterizándose, como se estableció en el capítulo anterior, por una menor infiltración medular, CM pequeño y ausencia de osteólisis. También debe hacerse el diagnóstico diferencial con algunos tumores osteolíticos y con la amiloidosis.

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tabla 11.11.2 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS. EXPLORACIÓN CLAVE


EXAMEN DE MÉDULA ÓSEA:
-Presencia de <10% de células plasmáticas.
ELECTROFORESIS PROTEICA
-Detección de Ig monoclonal.
RADIOLOGÍA ÓSEA
Existencia de osteólisis o fracturas patológicas. Los huesos más afectados son: cráneo (apolillado), huesos largos, pelvis, costillas, clavícula, columna.

**Para el diagnóstico se requieren al menos dos de estos tres criterios. En asuencia de CM, la plasmocitosis debe ser >20%**

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11.11.2.8 Clasificación y factores pronósticos

Existen múltiples clasificaciones para el MM. La más difundida es la de Durie y Salmon, que establece tres estadios (I, II y III) en función del grado de alteración de los siguientes parámetros: Hb, calcio, CM y radiología. Estos estadios se subdividen a su vez en A o B, según que la función renal sea normal o no.

La mediana de supervivencia del MM es de 2-3 años, aunque existen variaciones muy importantes entre los pacientes, desde supervivencia <> 10 años . Estas diferencias están relacionadas con los diferentes factores pronósticos, señalándose los más importantes en la tabla 11.11.3. Desde un punto de vista práctico, el más útil de todos ellos es la B2-microglobulina, hasta el punto de que, junto a la PCR, IL-6 o el LI, constituye una excelente alternativa a los sistemas de estadiaje clásicos del MM.


11.11.2.9 Formas clínicas especiales

- Mieloma quiescente (smoldering): son pacientes que presentan elevado CM (>3 g/dl) e infiltración medular (>I0%), pero sin lesiones óseas ni insuficiencia renal o anemia. Permanecen estables durante muchos años.


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tabla 11.11.3 FACTORES PRONÓSTICOS ADVERSOS

Función renal alterada (creatinina >2 mg/dl).
Hipercalcemia (Ca>l1,5 mg/dl).
Infiltración de MO elevada (>60% plasmáticas).
Anemia (Hb <9 g/dl).
Hipoalbuminemia (<3 g/dl).
Beta-2-microglobulina elevada (>4-6 ng/ml).
Niveles altos de IL-6.
Proteína C reactiva alta (>6 mg/l).
Elevada actividad proliferativa de la célula plasmática, labelling
index (LI) o células en fase de síntesis (s) (>3 %).

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- Plasmocitoma óseo solitario: tumoración de células plasmáticas de localización ósea única, por lo general en columna o huesos largos, en ausencia de infiltración medular y CM. La supervivencia es larga (media de >l0 años), aunque en la mitad de los casos evolucionan a MM.

- Plasmocitoma extraóseo: los criterios serían los mismos que en el oseo, pero su localización es en tracto respiratorio, gastroduodeno o cavidad oral. Rara vez evoluciona a MM y tiene buen pronóstico.

- Mieloma no secretor: esta variante ya ha sido comentada entre los diferentes tipos de MM y su pronóstico es similar al de] -mieloma clásico.

- Mieloma osteosclerótico: el dato clínico más notorio es una polineuropatía desmielinizante, junto a lesiones osteoscleróticas únicas o múltiples. La presencia de un amplio cortejo sintomático constituye el síndrome de POEMS (polineuropatía, osteosclerosis, endocrinopatía, CM y alteraciones cutáneas).

- Leucemia de células plasmáticas: presencia en sangre periférica de células plasmáticas en un porcentaje >20% y en un número absoluto >2.000/mu l. Puede ser primario (forma de comienzo) o secundario (forma terminal del MM), conllevando en ambos casos mal pronóstico.


11.11.2.10 Tratamiento

En el tratamiento del MM hay que distinguir entre la terapéutica de la enfermedad de base y la de las complicaciones. Con respecto a la primera, el tratamiento más clásico es la combinación de melfalán y prednisona en ciclos intermitentes cada 4 semanas. El empleo de poliquimioterapias más intensas tipo VCMP (vincristina, ciclofosfamída, melfalán y prednisona) o VBAP (vincristina, BCNU, adriamicina y prednisona), aunque consigue aumentar el porcentaje de remisiones completas, no suele traducirse en una mayor supervivencia. En la actualidad existe también una intensa investigación sobre el papel del trasplante de médula ósea, tanto alogénico (estaría indicado en pacientes jóvenes de mal pronóstico) como autólogo (para consolidar respuestas objetivas o en MM resistentes). Aunque el trasplante aumenta de forma significativa el número de remisiones completas (con respecto a las obtenidas con quimioterapia convencional), el número de recaídas es elevado, por lo que el papel definitivo de esta terapéutica está aún por definir. El interferón se esta empleando para intentar mantener la respuesta obtenida tras quimioterapia o trasplante.

En relación a las complicaciones de la enfermedad, la más frecuente es la insuficiencia renal, para la cual es clave una buena profilaxis con hidratación y bicarbonato. Una vez instaurada se requiere a veces recurrir a la hemodiálisis. Las infecciones no suelen plantear problemas, siempre que se efectúe antibioterapia precoz. El dolor óseo y los plasmocitomas óseos pueden ser subsidiarios de radioterapia, habiéndose introducido recientemente el uso de bifosfonatos para disminuir la progresión de estas lesiones. Ante un síndrome de hiperviscosidad hay que recurrir a plasmaféresis para disminuir el CM. Por último, una complicación que requiere una actitud quirúrgica urgente (o radioterapia) es el síndrome de compresión medular; también algunas fracturas patológicas pueden beneficiarse de la fijación quirúrgica.